La cardiomiopatía que se desarrolla en la DMD se caracteriza por un espesor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) normal o más delgado y por una disminución progresiva en la fracción de eyección (FE). Asimismo, la relajación anormal del VI se ha identificado como una manifestación temprana en la DMD. Lamentablemente, los mecanismos subyacentes a la insuficiencia cardíaca en la DMD aún no se conocen en profundidad y, por lo tanto, el tratamiento actual para la cardiomiopatía en la DMD se basa en el tratamiento estándar para cualquier forma de cardiomiopatía dilatada (CMD).
Fisiopatología de la cardiomiopatía en la DMD
La distrofina se presenta en el corazón y en el tejido muscular esquelético y liso. Esta proteína se localiza en el sarcolema de las fibras musculares y se asocia con un gran conjunto de proteínas y glucoproteínas denominado "complejo de distrofina-glucoproteína" (CDG). Una hipótesis que explicaría la causa de la cardiomiopatía en los individuos sin distrofina o con menores niveles de distrofina se basa simplemente en una deficiencia estructural. Debido a que la distrofina es parte del CDG, su principal función podría ser la de mantenerlo unido. Si esta fuera la única contribución de la distrofina a la función cardíaca normal, la insuficiencia cardíaca debería ser más uniforme respecto a la edad de aparición y gravedad en la DMD. Asimismo, las terapias adecuadas deberían apuntar a la restauración de la integridad mecánica estructural. Otra hipótesis sostiene que la distrofina y el CDG juegan un papel regulador. Las interacciones con la producción y señalización del óxido nítrico (NO), como también con miembros de la superfamilia del factor de crecimiento 1 transformante beta (TGF beta) han sido informadas recientemente. Las alteraciones en estas funciones reguladoras han sido destacadas en diversas investigaciones en curso.
Antagonismo de la angiotensina II
La utilización de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) para la CMD está bien establecida. Un grupo de investigadores evaluó el uso del perindopril (un inhibidor de la ECA) en 57 niños de 9.5 a 13 años con DMD. Todos los pacientes tenían una FE de base mayor al 55% y mutaciones en el gen de la distrofina con manifestaciones de DMD. En la primera fase de la investigación, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir perindopril (2 a 4 mg por día) o placebo. Luego de 36 meses, la FE permaneció en valores normales en todos los sujetos, excepto en uno de cada grupo. Posteriormente, los investigadores trataron a toda la cohorte con perindopril durante 2 años. La FE promedio disminuyó del 65%, en ambos grupos al inicio del estudio, a 58.6% en el grupo tratado con perindopril durante 5 años, y a 56% en el grupo que recibió el inhibidor de la ECA por solo 2 años (con un valor p no significativo para perindopril contra placebo). Luego de seguir a esta cohorte durante 10 años, los investigadores observaron que la supervivencia fue del 92.9% en el grupo que recibió perindopril a lo largo de todo el estudio, en comparación con la tasa de supervivencia del 65.5% en el grupo que comenzó el tratamiento posteriormente (p = 0.02). Este estudio resalta el rol del tratamiento profiláctico con un inhibidor de la ECA para demorar o prevenir la CMD en la DMD. Debido a las altas probabilidades de desarrollar CMD, el uso de un inhibidor de la ECA puede estar justificado, aun con una presión sanguínea y una función sistólica normal.
Antagonistas de los receptores beta adrenérgicos
Recientemente, se ha informado la utilización de carvedilol (un antagonista no selectivo de los receptores beta adrenérgicos) en personas con DMD e insuficiencia cardíaca. Este análisis abierto incluyó a 41 pacientes que recibieron carvedilol (edad promedio de 23.2 años) y 13 pacientes que no recibieron antagonistas (edad promedio de 19.3 años). La tasa de supervivencia y de supervivencia sin insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo que recibió el antagonista. Sin embargo, la dosis de carvedilol fue baja, los participantes no fueron aleatorizados, y los grupos comparados fueron heterogéneos, lo que probablemente limite las conclusiones sobre la seguridad y eficacia del carvedilol en estos pacientes.
Glucocorticoides
La inflamación muscular es un factor que contribuye a la DMD y que no es comprendido completamente. El tratamiento con glucocorticoides prolonga la capacidad de deambular por 1 o 2 años en los pacientes con DMD, probablemente debido a los efectos antiinflamatorios. Un análisis retrospectivo de la función cardíaca en individuos con DMD y función cardíaca normal comparó a los pacientes que recibieron glucocorticoides (n = 14) con aquellos que no recibieron tratamiento (n = 23), durante un período de seguimiento mayor a 4 años. Al final de la evaluación, 16 pacientes que no recibieron tratamiento presentaron insuficiencia ventricular en comparación con 2 pacientes que recibieron tratamiento (p < 0.001). A pesar de las preocupaciones respecto a los efectos de los glucocorticoides en la presión sanguínea, el índice de masa corporal, la alteración de las gónadas y la osteopenia, los beneficios superan a las dificultades.
Conclusiones
Todos los individuos con DMD deberían ser evaluados regularmente para detectar arritmias e insuficiencia cardíaca. Las estrategias farmacológicas actuales para retrasar o prevenir la cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca se basan en los tratamientos que son utilizados actualmente para otras formas de CMD, como los inhibidores de la ECA o bloqueantes beta. Las investigaciones de la patogénesis de la cardiomiopatía en la DMD están contribuyendo a la identificación de nuevas terapias para esta complicación potencialmente mortal. Estos tratamientos incluyen agentes que contrarrestan las alteraciones estructurales y reguladoras que se originan por la ausencia de distrofina.
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