sábado, 22 de octubre de 2016

FESAL 1er festival por el derecho a la salud

FESAL es el primer Festival Ciudadano dedicado a promover el Derecho a la Salud organizado por Fundación Equidad Chile. Un punto de encuentro del mundo social, académico y político con el objetivo de avanzar hacia una sociedad que garantice a todos sus miembros el disfrute del más alto nivel posible de salud física y mental.


Nuestra Agrupación Duchenne Chile estara presente en este festival, con un stand informativo, entregando flayers y explicando nuestra patología, el festival se realizará el domingo 30 de octubre en el anfiteatro del parque bustamante de 10:00 a 20:30 hrs, la entrada es liberada.

Habran stand de otras agrupaciones de pacientes, organizaciones no gubernamentales, colegios de profesionales, sindicatos, stands de gobierno, además de conversatorios, presentaciones de libros, bandas en vivo.


Tambien se realizará baile entretenido y cocina saludable, esta sera una oportunidad para informarse sobre diversas enfermedades raras, además de saber como trabajan los profesionales de salud y saber más sobre los problemas que afectan hoy a la salud en nuestro país, no falten a este gran festival de salud

Organiza: Fundacion Equidad Chile
Apoya: Ilustre Municipalidad de Providencia
Más información en http://fesal.cl/

viernes, 7 de octubre de 2016

Información de Eteplirsen en revista científica

El fármaco eteplirsén recibe la aprobación de la FDA para el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne
 
La Asociación de Distrofia Muscular (MDA) está de enhorabuena. El pasado día 19 de septiembre la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU aprobó la utilización del eteplirsén para tratar algunas formas de distrofia muscular de Duchenne, tanto en niños como en adultos.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria de baja frecuencia, caracterizada por el deterioro progresivo del músculo, y la debilidad muscular. La DMD está causada por la ausencia de proteína distrofina funcional, necesaria para la actividad muscular normal. El gen que codifica para la distrofina es el gen de mayor tamaño del genoma y está constituido por 79 exones. Algunas de las mutaciones responsables de la enfermedad interrumpen la pauta de lectura del ARN mensajero y llevan a que no se produzca proteína completa funcional.

El eteplirsén está basado en la técnica denominada exon skipping. Esta aproximación consiste en que, durante el procesado del ARN del gen (proceso en el que se eliminan los intrones o parte no codificante del gen del ARN mensajero y se mantienen los exones o parte del gen que contiene la información para la proteína), los exones del gen que rompen la pauta de lectura como consecuencia de la presencia de mutaciones no sean tenidos en cuenta y por tanto se eliminen. Al omitir estos exones, se recupera la producción de proteína funcional, si bien la nueva distrofina generada es una versión más corta de lo normal.

Detalle de la estructura del músculo esquelético, principal tejidos afectado en la distrofia muscular de Duchenne.

El eteplirsén, que utiliza oligonucleótidos antisentido para llevar a cabo el exon skipping, está indicado específicamente para eliminar el exón 51 durante el procesado del gen de la distrofina. Este tratamiento concreto es aplicable a aproximadamente un 13 por ciento de los pacientes con DMD en los que su genotipo particular hace viable eliminar el exón 51 para producir proteína distrofina funcional.  Además, en la actualidad, están en desarrollo otras terapias destinadas a eliminar otros exones. En total se calcula que un 80 por ciento de las personas con DMD tienen mutaciones susceptibles de ser tratadas por este método.

El eterplirsen, también conocido como EXONDYS 51, ha sido aprobado por la FDA, a través de una vía de aprobación acelerada, que permite aprobar fármacos para enfermedades graves que supongan una ventaja frente a los tratamientos existentes. Esta vía se basa en estudios adecuados y bien controlados, que demuestren que el fármaco tiene un efecto y en los que sea razonablemente probable que el fármaco proporcione beneficio clínico en los pacientes.

La FDA ha concluido que hay evidencias suficientes para predecir una mejora clínica en los pacientes que presentan una mutación susceptible de tratarse con la eliminación del exón 51 durante el procesado del ARN. Sin embargo todavía no se ha establecido este beneficio clínico y según las condiciones de la aprobación por parte de la FDA, la empresa Sarepta Therapeutics, que ha recibido el permiso para comercializar el eteplirsén, deberá llevar a cabo un ensayo clínico para confirmar los beneficios clínicos y la mejora de la función motora tras la administración del fármaco en pacientes.

“Los pacientes con un tipo particular de distrofia muscular de Duchenne tendrán ahora acceso a un tratamiento aprobado para esta devastadora y poco frecuente enfermedad,” señala Janet Woodcock, directora del centro de la FDA de Evaluación e Investigación de Fármacos. “En las enfermedades raras, el desarrollo de nuevos fármacos es especialmente desafiante debido al número reducido de personas afectadas por cada enfermedad y a la falta de conocimiento médico sobre muchos desórdenes.” Woodcock indica que la aprobación acelerada hace que el fármaco esté disponible para los pacientes tras evaluar unos datos iniciales, pero esperan ansiosos aprender más de la eficacia del fármaco a través de la confirmación de los ensayos clínicos que tienen que realizarse por parte de Sarepta Therapeutics.

“Estamos agradecidos a los muchos pacientes e investigadores que han participado en los estudios clínicos de EXONDYS 51,” apunta Edward Kaye, jefe ejecutivo de Sarepta Therapeutics. “EXONDYS 51 representa la culminación de muchos años de trabajo de nuestra organización y de la comunidad de Duchenne, para cubrir una necesidad crítica y proporcionar una nueva medicina a los pacientes.” Kaye añade que seguirán utilizando la información obtenida de EXONDYS51 para facilitar el desarrollo futuro de nuevos tratamientos dirigidos a otros exones, con el objetivo de poder tratar un día a todos los pacientes que se puedan beneficiar del exon skipping.

La comunidad de la Asociación de Distrofia Muscular estaba esperando con gran expectación la aprobación del eteplirsén o EXONDYS 51. El desarrollo del fármaco es fruto del intenso esfuerzo de los miembros de la asociación durante las últimas décadas.

“Este es el resultado que la MDA soñaba hace 25 años cuando fue la primera en invertir en la investigación que ha llevado al desarrollo del eteplirsén,” señala Steven M. Derks, presidente y CEO de la MDA. “A través de este proceso hemos visto la fuerza indiscutible de nuestra comunidad para apoyar el compromiso de la MDA de encontrar tratamientos para nuestras familias. Esta es una victoria importante, y nos sentimos honrados de estar hombro con hombro con todos aquellos que han luchado para hacer este día una realidad.”

Respecto a la situación del eteplirsén en Europa, la Agencia Europea del Medicamento aprobó en enero la realización de un plan de investigación destinado a los pacientes pediátricos así como  aplazamiento de algunas de las medidas del plan sobre el fármaco.

Fuentes:

MDA Celebrates FDA Accelerated Approval of Eteplirsén for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. https://www.mda.org/
Eteplirsén Granted Approval for DMD: Turning Promise into Progress.https://www.mda.org/
FDA grants accelerated approval to first drug for Duchenne muscular dystrophy. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm521263.htm
Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51™ (eteplirsén) injection, an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51. http://investorrelations.sarepta.com/phoenix.zhtml?c=64231&p=irol-newsArticle&ID=2204492
Decisión de la Ema sobre el acuerdo para llevar a cabo un plan de investigación pediátrica. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/pips/EMEA-001722-PIP01-14/pip_001413.jsp&mid=WC0b01ac058001d129


miércoles, 14 de septiembre de 2016

Actividad 7 de Septiembre

En el tercer día mundial de concientización duchenne, realizamos una jornada informativa en salida de metro Manuel Montt, donde entregamos dipticos de nuestra organización, además de flayers informativos de la enfermedad y la importancia de diagnostico temprano.


También repartimos globos rojos y blancos a los niños que pasaban por el lugar, y recibimos la visita del director de Senadis Daniel Concha, quien nos dío su apoyo en nuestra actividad de concientización.


Agradecemos el apoyo de la Alianza Chilena de Pacientes y por acompañamos en ese día y también agradecer el apoyo de las regiones y felicitarlos por sus actividades realizadas el 7 de Septiembre.

miércoles, 31 de agosto de 2016

¿Cómo es diagnosticada la Distrofia muscular de Duchenne?

Las pruebas genéticas:

Hay exámenes confiables para ayudar a los médicos a diagnosticar a un niño con Duchenne. Las siguientes pruebas se utilizan normalmente para confirmar un diagnóstico preliminar de Duchenne:
  • La creatina quinasa: fosfato de creatina quinasa (también conocida como CPK o CK) es una enzima que normalmente vive dentro de los músculos. Los chicos con Duchenne a menudo tienen niveles de CK de 10 a 100 veces el rango normal. Los niveles elevados de CK indican daño del músculo, a pesar de una alta CK no permite confirmar un diagnóstico de Duchenne.

    Modelo de Creatina Quinasa
  • Pruebas genéticas: Las pruebas genéticas (utilizando células de la sangre o las células musculares) son la mejor manera de obtener información genética exacta de un diagnóstico concluyente de Duchenne. El campo de las pruebas genéticas está evolucionando rápidamente, y hay varios tipos de pruebas que proporcionan el diagnóstico genético preciso.
Las pruebas genéticas comúnmente utilizadas para identificar las mutaciones de distrofina son la PCR multiplex, la Múltiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), la Single-Condition Amplification/Internal Primer (SCAIP) y la Multiplex Amplifiable Probe Hybridization (MAPH). La PCR multiplex está ampliamente disponible y es la menos costosa, pero sólo detecta deleciones y no cubre todo el gen, por lo que una deleción puede no estar siempre completamente caracterizada. La MLPA y la MPAH, detectan deleciones y duplicaciones y abarcan todos los exones, La SCAIP detecta deleciones y proporciona secuencias de datos. Ninguna de estas técnicas está universalmente disponible.


Cerca del 60 % de los pacientes Duchenne tiene deleciones grandes de uno o más exones en el gen de la distrofina. Un 5 % de los pacientes tienen duplicaciones grandes de material genético. En cerca de dos terceras partes de estos casos, la naturaleza del daño genético, se puede deducir si el marco de lectura se interrumpe o no, y por lo tanto se puede predecir si la mutación conducirá a distrofia muscular de Duchenne o de Becker.
Si el análisis por una o más de estas técnicas anteriores conduce a la identificación y a la caracterización completa de la mutación de la distrofina, entonces no es necesario realizar más pruebas. Si las pruebas de deleción y duplicación son negativas, entonces se debe hacer una secuenciación del gen de la distrofina para buscar mutaciones puntuales o pequeñas deleciones/duplicaciones.


Se podría hacer una biopsia del músculo, dependiendo de la situación clínica, la disponibilidad de pruebas genéticas y las instalaciones del centro donde el paciente sea tratado, pero si un análisis genético da un resultado sin equivocación, la biopsia muscular ya no es necesaria y los niños pequeños podrían así evitar este procedimiento quirúrgico.

miércoles, 17 de agosto de 2016

Heterogeneidad genética de las distrofias musculares

Introducción

Las enfermedades de causa genética del músculo estríado constituyen un grupo de gran heterogeneidad clínica y molecular. Esta variabilidad hace que su diagnóstico sea difícil en muchas oportunidades, y exige gran experiencia de los clínicos que se enfrentan a su estudio. La gran variabilidad etiológica desde el punto de vista molecular ha aumentado aun más las dificultades en el diagnóstico de las distrofias musculares. Lo antes expuesto ha llevado al desarrollo de grupos multidisciplinarios en la atención y estudio de estas enfermedades. Esta revisión pretende estimular al lector en la búsqueda del diagnóstico molecular de las enfermedades que aquí se describen, así como de otros trastornos neuromusculares de origen genético.

Tabla 1. Algunas distrofias musculares y su ubicación en el genoma.
Las Distrofias musculares

De todas las enfermedades de causa genética del músculo, la Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la de mayor frecuencia. Se ha reportado una incidencia de 1 entre 3500 varones nacidos vivos. Se dice que esta frecuencia se cumple de forma estable para todas las poblaciones. En la Tabla 1 se enumeran algunas de las distrofias musculares más relevantes. Es interesante observar que la DMD y la Distrofia muscular de Becker (DMB) constituyen un ejemplo de heterogeneidad alélica, esto es, ambas formas clínicas responden a mutaciones de un mismo gen. En la DMD no está presente la proteína Distrofina, mientras que en la DMB la proteína se sintetiza, pero su funcionamiento es deficiente. A partir del descubrimiento del gen de la DMD y de su producto, la proteína subsarcolemal distrofina, en los últimos veinte años se ha sucedido un verdadero torrente de descubrimientos relacionados con la estructura y función del sarcolema, una membrana vital para la integridad y la supervivencia de la fibra muscular: el complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina (también conocidas en inglés como DAP Dystrophin associated proteins); las proteínas de la matriz extracelular, entre las que destacan la α-2-laminina (merosina) y el colágeno VI; diversas proteínas sarcolemales y subsarcolemales como la disferlina, la calpaína, y la caveolina; y proteínas de la membrana nuclear (emerina y lamina A/C), cuyos déficit han demostrado producir diferentes formas de distrofias musculares. La Figura 1 muestra un diagrama detallado de la ubicación de tales proteínas.

Figura 1. Distribución de algunas de las proteínas cuyos genes muestran mutaciones en las Distrofias musculares.
Las distrofias musculares se agrupan clínicamente en las distrofinopatías (DMD y DMB), la distrofia facioescapulohumeral (DFEH), las distrofias de cinturas de miembros (en inglés LGMD Limb Girdle Muscular Dystrophy), la distrofia de Emery-Dreifuss (DMED), las distrofias musculares congénitas (DMC), la distrofia distal, y la distrofia oculofaríngea, éstas dos últimas de exclusiva presentación en la edad adulta. La heterogeneidad genética es un término que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (heterogeneidad no alélica o de locus); como mutaciones que afectan diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el estudio etiológico de diversas enfermedades de origen genético y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad genética del desarrollo. Ya en los primeros párrafos se hizo referencia a la heterogeneidad en el gen de la Distrofina. Otro ejemplo lo constituye la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. La DMD tipo 1 se debe a la mutación del gen que codifica para la proteína emerina, que juega un rol importante en la membrana nuclear. Se han descrito otras formas moleculares para esta distrofia: la Distrofia muscular de Emery-Dreifuss tipo 2 de herencia autosómica dominante, causada por la mutación del gen laminina A/C; y la DMD tipo 3, que se le ha descrito una herencia autosómica recesiva y cursa sin anomalías cardiovasculares. Se han descrito otras tres variantes ubicadas en loci diferentes. Esta gran variabilidad en la causa molecular de las distrofias musculares es lo que dificulta y encarece el diagnóstico de estas enfermedades. Otro capítulo dentro de las distrofias musculares lo constituyen las llamadas distrofias musculares de las cinturas de los miembros. Estas representan un gran reto cuando se trata de diferenciarlas clínicamente. De acuerdo con la Tabla 1, se han descrito variadas causas y ubicaciones génicas para estas distrofias. Esta gran variabilidad molecular exige un mayor rigor en el examen físico e interrogatorio de los enfermos, haciendo énfasis en la historia familiar, sin olvidar nunca preguntar la presencia o no de matrimonios consanguíneos. Merecen una mención especial en este grupo las sarcoglicanopatías (la LGMD 2C-F de la Tabla 1). Antes de la descripción molecular, a estas miopatías se les denominaba “Distrofias musculares autonómicas recesivas severas de la infancia”, y se referían a características clínicas muy similares a la DMD. De ahí que igual se les denomina aún hoy “Duchenne-like”. Algo que las diferencia de la DMD es que nunca presentan afectación del intelecto.

Conclusiones

Las distrofias musculares constituyen un ejemplo de la heterogeneidad clínica y molecular de las enfermedades, lo que hace que su diagnóstico y tratamiento se convierta en un verdadero reto para los profesionales relacionados con el tema.

viernes, 12 de agosto de 2016

Metabolismo en Fibra Muscular Estriada y Soporte Nutricional

Metabolismo de la fibra muscular estriada

La fibra muscular estriada se distribuye entre el músculo esquelético, el diafragma y el corazón. El músculo esquelético representa cerca del 30% del peso corporal del individuo. El 75% del músculo esquelético se encuentra en las extremidades. El músculo esquelético estriado permite la realización de movimientos voluntarios coordinados estructurados, determinantes en la autonomía del ser humano. Por su parte, mientras que el peso conjunto del corazón y el diafragma no rebasan el kilogramo, la actividad contráctil continua de estos órganos permite la perfusión mística y la entrega de oxígeno a la periferia. El músculo estriado está formado esencialmente por proteínas especializadas en la contracción muscular, como la actina y la miosina. Hay que recordar que el agua constituye el 75% del músculo estriado. El músculo esquelético estriado es el órgano insulino-dependiente más grande de la economía, y consume activamente glucosa a los fines de la reposición de los depósitos de glucógeno, y la realización de trabajo mecánico. El corazón y el diafragma son también ávidos consumidores de glucosa para el sostén de la contracción muscular. El músculo estriado también puede utilizar con fines energéticos otros metabolitos como los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos y los aminoácidos de cadena ramificada. La actividad gluconeogénica del músculo estriado es nula, y por lo tanto, este tejido necesita de un aporte continuo de glucosa. El músculo esquelético es el principal reservorio de aminoácidos glucogénicos como la alanina y la glutamina. Las distrofias musculares, que afectan primariamente el músculo esquelético, pero también el diafragma, pueden alterar profundamente el metabolismo energético de la fibra muscular estriada. El conocimiento de las interioridades del metabolismo de la fibra muscular estriada puede ser determinante en el tratamiento de las distrofias musculares.


Soporte nutricional en las distrofias musculares

Las distrofias musculares constituyen un grupo heterogéneo de trastornos musculares de curso progresivo, y de causa hereditaria. Las entidades agrupadas bajo este nombre resultan en una reducción significativa del número de miofibrillas, y con ello, la pérdida de la capacidad del individuo de sostener el estado nutricional mediante el uso de la vía oral y una alimentación adecuada. Las acciones en las disciplinas de la Alimentación y la Nutrición, por lo tanto, deben ir marcando el momento evolutivo de la distrofia. Se evitará que el enfermo caiga en insuficiencia energética, lo que puede acelerar la pérdida de miofibrillas. Paralelamente, se debe garantizar una alta calidad antioxidante de la dieta prescrita que contribuya a contrarrestar el daño que puedan sufrir las moléculas de lípidos y proteínas debido al implícito incremento del estrés oxidativo, tanto por la disminución de la capacidad antioxidante del biosistema, como por la aparición cada vez mayor de especies reactivas. Sobre el cuadro clínico, y la evolución de la enfermedad, se sobreañade la disfagia, que puede ser un síntoma a lidiar en estos pacientes. Tarde o temprano, la pérdida de la autonomía determina la necesidad de la instalación de accesos enterales con fines de apoyo alimentario y nutricional. La discusión de la colocación de un acceso enteral en un enfermo de una distrofia muscular que aqueje trastornos de la deglución no puede hacerse desligada de las cuestiones éticas que ello entraña, y el respeto a la libre determinación del paciente y sus familiares. Sin embargo, llegado el momento, la administración de alimentos modificados en consistencia y textura a través de un acceso enteral permanente se convierte en una opción de intervención imposible de soslayar. Se debe hacer notar que no se justifica el uso de nutrientes enterales para la restauración del número de miofibrillas, como tampoco del volumen de las mismas. Se debe evitar en lo posible el empleo de técnicas de Nutrición parenteral debido a los riesgos que conlleva, y el beneficio mínimo que reportan.

miércoles, 3 de agosto de 2016

Medición de la función pulmonar

La función pulmonar en la DMD sigue un desarrollo normal en la primera década de la vida con un período posterior de meseta. El inicio del deterioro coincide temporalmente con la pérdida de la deambulación y el desarrollo de escoliosis, habitualmente en la adolescencia.

Las variables a medir dependen tanto de la edad del niño como del estado de su enfermedad:
  • Capacidad vital forzada (CVF): Se mide mediante la espirometría, por lo que se necesita comprensión de la técnica por parte del paciente así como su colaboración. Se realiza una inspiración máxima hasta la capacidad pulmonar total y luego una espiración máxima y forzada. La CVF representa el máximo volumen de aire espirado. El valor normal es > al 80% del teórico según la talla y sexo del niño. A medida que la debilidad progresa, la capacidad vital desciende entre un 8 y 8.5% por año luego de los 10 años. La medición de CVF sentado y en decúbito dorsal permite evaluar la función diafragmática.
  • Pico flujo tosido (PFT): Se mide en la primera décima de segundo de la curva flujo-volumen, con una inspiración máxima seguida de la tos. Una persona adulta sana debería obtener un valor > 360 l/min. En pacientes con DMD valores > 270 l/min se relacionan con tos efectiva. Se considera que los pacientes que estén por debajo de estos valores requieren ayuda para eliminar secreciones y necesitan por lo tanto iniciar tratamiento con técnicas de tos asistida.
  • Presión inspiratoria máxima (PIMax) y Presión espiratoria máxima (PEMax): Las presiones bucales miden la fuerza de los músculos inspiratorios y espiratorios. Las presiones respiratorias son más sensibles que los volúmenes pulmonares para detectar de manera precoz la debilidad muscular. La PIMax y PEMax tienen la desventaja de ser muy dependientes del esfuerzo. Valores de PEMax > 60 cmH2O se asocian a tos efectiva. PEMax < 45 cmH20 determina tos inefectiva, y en este caso los pacientes se benefician con el uso del asistente mecánico de la tos durante las intercurrencias respiratorias.
  • Oximetría de pulso
  • Medidas de intercambio gaseoso: 
"End-tidal" CO2: Se mide mediante capnografía. Es una excelente técnica no invasiva que permite estimar la producción de C02, la perfusión pulmonar y la ventilación alveolar. El valor normal de referencia es de 40 mmHg.
Gases en sangre arterial: evaluación de pH, PaCO2, bicarbonato, exceso de base y saturación.
  • Estudios de sueño: oxicapnografía y polisomnografía
Tratamiento kinésico respiratorio
  • La asistencia kinésica respiratoria es el pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con compromiso de la función pulmonar. Debe incluir diariamente técnicas de expansión torácica y pulmonar mediante maniobras de hiperinsuflación
("air stacking"). El kinesiólogo debe entrenar al paciente y a su familia en su realización.“Air stacking”: consiste en atrapar el máximo de aire posible (sin espirar entre las sucesivas inspiraciones) y sostener el aire atrapado a glotis cerrada. Luego se realiza una espiración forzada a glotis abierta o una tos asistida. Se realiza con una bolsa de reanimación y una máscara o pipeta bucal. Esta técnica no es efectiva si hay incompetencia glótica. Se recomienda realizar las técnicas de tos asistida en decúbito dorsal y sentado, con la cabecera elevada. Realizar 10 repeticiones 2 veces por día, como terapia de expansión pulmonar y aumentar la frecuencia hasta 4 o 5 series diarias si el paciente presenta secreciones o intercurrencia respiratoria.
  • Durante intercurrencias respiratorias en pacientes con tos inefectiva se recomiendan técnicas de tos asistida manuales o mecánicas:
Asistencia manual de la tos (maniobra de compresión abdominal o abdómino-torácica): Permite aumentar la presión intraabdominal y asistir a la fase espiratoria de la tos, comprimiendo el abdomen al mismo tiempo que el paciente tose.
Asistencia mecánica de la tos ("Cough Assist"): El insuflador/exuflador mecánico asiste las 2 fases de la tos mediante la generación de presiones positiva (fase inspiratoria) y negativa (fase espiratoria). Puede utilizarse con máscara nasobucal o a través de una traqueostomía (TQT) o tubo endotraqueal (TET).El tratamiento consiste en 4-5 series de 5 ciclos de inspiración-espiración con pausas de 30 segundos 1-2 veces/día y hasta cada media hora durante las intercurrencias. La presión positiva programada depende del confort del paciente. Debe observarse una adecuada expansión torácica. Para que la técnica sea efectiva utilizar presiones > 30 cm H2O, sobre todo de presión negativa.
Indicaciones de Ventilación No Invasiva (VNI)

La VNI durante el sueño está indicada en los siguientes casos:
  • Signos o síntomas de hipoventilación alveolar
  • Hipercapnia en vigilia (PaC02 o ETCO2 > 45mmHg)
  • Saturación <95% en vigilia
  • Síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS)
Evaluación y Manejo de los Trastornos Respiratorios Asociados al Sueño (TRAS)


Durante el sueño se producen cambios de la fisiología respiratoria caracterizados por:
  • Aumento de la resistencia de la vía aérea superior
  • Disminución del comando ventilatorio central
  • Hipotonía muscular particularmente en la fase REM
Se produce una disminución de la capacidad residual funcional. Todos estos cambios llevan a un pequeño incremento fisiológico de la pCO2 (+3-4 mmHg) y leve caída de la pO2 (-3-4 mmHg).

Los trastornos respiratorios asociados al sueño (TRAS) tienen una prevalencia > 40% en pacientes con enfermedades neuromusculares (ENM). Se pueden dividir en 3 grupos:
  • Síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS)
  • Hipoventilación alveolar
  • Síndrome de apneas centrales (SAC) infrecuente en este grupo de pacientes
La presencia de TRAS no siempre se correlaciona con el grado de compromiso muscular. Los primeros signos de insuficiencia respiratoria en pacientes con ENM habitualmente aparecen durante el sueño cuando aún no hay compromiso en vigilia.

Consecuencias de los TRAS:
  • Cognitivas: disminución de la atención y del rendimiento escolar, trastornos de conducta, hiperactividad, somnolencia diurna excesiva
  • Cardiovasculares: hipertensión pulmonar
  • Somáticas: mal progreso pondoestatural, obesidad
  • Metabólicas: aumento de la citoquinas inflamatorias (secundario a la hipoxemia crónica y estrés oxidativo)
Recomendaciones Terapéuticas:

1. SAOS:
  • HAVA: quirúrgico; corticoides en spray
  • Obesos/ sobrepeso: descenso de peso. En caso de SAOS severo o moderado con hipoxemia severa (SaO2<80%) considerar CPAP-BiPAP o VNI hasta lograr descenso de peso
  • Otras causas: considerar ventilación no invasiva (VNI)
2. Hipoventilación alveolar:
  • Optimizar las técnicas de reclutamiento pulmonar y de asistencia de la tos previo a la VNI
  • VNI en modo asistido controlado (dejando frecuencia back-up) o controlado en algunos casos de máxima debilidad
3. SAC:
  • Evaluar la necesidad de VNI en cada caso en particular

miércoles, 27 de julio de 2016

Extracto de Estudio Aumento de transaminasas: una manifestación de distrofia muscular de Duchenne

Resumen

Las transaminasas que comúnmente se utilizan en clínica, glutámico oxalacética (GOT) y glutámico pirúvica (GPT) son producidas en varios tejidos del organismo entre los cuales se cuenta el músculo estriado, por lo que la elevación de transaminasas en sangre no es producida exclusivamente por enfermedades hepáticas.

Objetivo: Demostrar la correlación entre el alza de la creatinkinasa (CK) y transaminasas en pacientes con el diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne (DMD), la enfermedad neuromuscular más frecuente en niños.

Pacientes y Método

La medición de enzimas séricas creatinkinasa (CK) y transaminasas (GPT y GOT) es parte de la evaluación de rutina en pacientes con distrofia muscular en nuestro centro. En 61 niños evaluados por los autoras entre los años 1999 y 2011, controlados en el policlínico de neurología del Hospital Roberto del Río y de la consulta privada, con diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne confirmado mediante biopsia muscular con ausencia de la proteína Distrofina y/o análisis de genética molecular concordante con el diagnóstico clínico, se analizaron los niveles de las enzimas creatinkinasa (CK) y transaminasas (GPT y GOT) y la correlación entre ellas.

Se les aplicó el coeficiente de relación de Pearson mediante programa SMSS para evaluar si existe relación lineal entre los valores de GOT y GPT con los valores de creatinkinasa en forma independiente.

Se aplicó la prueba t-student para los valores de GOT y GPT para determinar si existían diferencias significativas entre los valores de ambas transaminasas.

Este estudio fue aprobado por el comité de Ética de la Investigación del Servicio de Salud Metropolitano Norte.

Resultados

El 100% de los casos mostró aumento de creatinkinasa y transaminasas GOT y GPT sobre los valores normales. El promedio de creatinkinasa fue de 60,7 veces el valor normal, el promedio de GOT fue 5,4 veces el valor normal y el de GPT 4,7 veces el valor normal


Evaluado con la prueba de t-student las diferencias entre ambas transaminasas GOT y GPT no son significativas (p ≤ 0,05, Intervalo de Confianza de 95%). Los resultados El coeficiente de correlación entre CK y GOT fue = 0,273 (p ≤ 0,05), y entre CK y GPT = 0,302 (p ≤ 0,05).

Discusión

Esta es la primera serie de mayor tamaño que reafirma lo mencionado por Sibley en 1949, en relación a que la aspartato-amino-transferasa y la alanino-aminotransferasa se encuentran no sólo en el hígado, sino también en otros tejidos, entre ellos el músculo esquelético. Posteriormente se describe la presencia de estas enzimas en hígado, riñones y músculo, pero frente a una hipertransaminemia, los médicos aún mantienen el foco en el estudio hepático, ignorando la posibilidad de otras etiologías.
Estudios en adultos asintomáticos con elevación de transaminasas señalan mayoritariamente las causas hepáticas como etiologías probables, recomendando la biopsia hepática. Sin embargo, se ha reportado que un 7% corresponde a causas extrahepáticas como la enfermedad celíaca, miopatías y ejercicio excesivo, lo cual es probablemente más frecuente en niños. Se han reportado pequeñas series de casos de distrofia muscular de Duchenne con hipertransaminemia, pero nuestra serie permite concluir que el aumento de ambas transaminasas es lo habitual en la DMD y que su aumento se relaciona en forma directa con la creatinkinasa total, enzima ya aceptada como parte del diagnóstico y siempre aumentada en los pacientes DMD.

La aspartato aminotransferasa (AST o GOT) y alanina aminotransferasa (ALT o GPT) son enzimas intracelulares que catalizan el aspartato y la alanina a glutamina y acetil COA respectivamente, los cuales son utilizados en el ciclo de Krebs para la producción de energía. La GOT se encuentra en mayores concentraciones en el tejido miocárdico, seguido del músculo esquelético, hígado y riñones.
En cambio, GPT muestra mayores concentraciones en hígado y riñones, con bajos niveles en músculo esquelético. De acuerdo a ésto, se esperaba encontrar niveles mayores de GOT que de GPT, sin embargo, no encontramos diferencias significativas entre estas enzimas (p ≤ 0,05). Estudios anteriores mencionan esta discordancia. Los hallazgos podrían explicarse por otros factores determinantes en la concentración plasmática, como el catabolismo enzimático y su eliminación.
Estudios en animales muestran que la eliminación renal de GPT es más lenta y que el tiempo de vida media de ésta es 42 horas, en cambio de GOT es de 17 horas, lo que podría explicar en cierta medida nuestros resultados.

El aumento de transaminasas GOT y GPT en distrofias musculares se ha comunicado en la literatura incluso en el período asintomático de la enfermedad, como casos únicos o series pequeñas.

No todas las enfermedades neuromusculares, ni todas las distrofias presentan aumento de CK, pero otras patologías musculares aparte de la DMD, que cursan con aumento de CK, también se asocian a aumento de transamina-sas. Dentro de éstas se incluyen las miopatías inflamatorias, glicogenosis con compromiso muscular, sarcoglicanopatías y otras distrofias musculares.

Conclusión
  1. Los niños con Distrofia muscular de Duchenne presentan aumento de la aspartato-aminotransferasa (GOT) y alanino-amino-transferasa (GPT), enzimas principalmente hepáticas, pero también presentes en el músculo esquelético.
  2. El aumento de ambas transaminasas se relaciona en forma directa con el aumento de creatinkinasa.
  3. Reconocer la distrofia muscular como causa de hipertransaminemia tiene consecuencias inmediatas de extrema importancia: evitar realizar biopsias hepáticas innecesarias y hacer un diagnóstico precoz de distrofia muscular para iniciar el tratamiento adecuado.
  4. Los pediatras deben llevar a cabo un examen físico completo de estos pacientes, buscando en particular signos sutiles como hipertrofia de pantorrillas y debilidad muscular de las extremidades inferiores y de cuello.
Se recomienda solicitar estudio de creatinkinasa, previo a considerar la biopsia hepática en los niños con hipertransaminemia, ya que en 5 pacientes de nuestra muestra el diagnóstico inicial fue de hepatitis.

miércoles, 20 de julio de 2016

Tipos de Mutaciones

Una mutación es una modificación en un gen. Puede ser una mutación puntual ocasionada por el cambio de un sólo nucleótido o bien puede afectar a un fragmento más grande. En este último caso suelen estar las delecciones y las inserciones. En las delecciones se pierde un trozo del gen normal. En las inserciones el gen adquiere en algún punto un fragmento de ADN que no lo tiene el gen normal.

Una mutación es un cambio en un gen. Este cambio puede ser una sustitución puntual de un nucleotido por otro. Si este nucleótido está en una zona codificante del gen la mutación podría cambiar un aminoácido de la proteína. Si ocurre la mutación en zonas no codificantes del gen también puede ser muy importante su efecto ya que podría afectar por ejemplo a la regulación de la expresión del gen de diferentes formas. No todas las mutaciones son igual de probables de forma que los cambios de cada uno de los de los cuatro nucleótidos (A, C, G y T) a cada uno de los otros tres posibles no son equiprobables. Cuando se pierden nucleótidos en un gen ocurre lo que se llama una delección. Esta pérdida puede ocasionar diversos trastornos, desde la perdida de un fragmento entero de una proteína a la fabricación de una proteína aberrante por haberse cambiado el marco de lectura en la traducción. De esta forma podrían producirse proteínas truncadas. Cuando se introduce un trozo de ADN nuevo en un gen que no lo tenía se denomina inserción. Una inserción puede separar dos fragmentos de ADN que deberían estar contiguos para poder codificar un dominio de una proteína haciendo que no se sintetice este dominio. Asimismo puede introducir nuevos elementos reguladores de la expresión de genes que alteren la fisiología de esa proteína. También pueden cambiar el marco de lectura pudiendo producir proteínas aberrantes o truncadas.

Delección

Es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Esta pérdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones están incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El portador de una deleción es monosómico respecto a la información génetica del segmento correspondiente del homólogo normal, por eso en ocasiones las deleciones son denominadas monosomías parciales
El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineadas. También se pueden producir en la descendencia por segregación anormal de una translocación o una inversión equilibradas de los progenitores.


Duplicación

Una duplicación cromosómica es la repetición de un fragmento de cromosoma a continuación del fragmento original. Las duplicaciones surgen por error en la duplicación del ADN, como producto de una reorganización cromosómica de tipo estructural o relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso. Las duplicaciones no suelen ser deletéreas, son una fuente de nuevo material genético y base para nuevos cambios evolutivos. Muchas de las familias génicas con un origen evolutivo común, o las familias multigénicas pueden tener su origen en las duplicaciones. Si el segmento afectado es de gran tamaño, se puede detectar en meiosis con los mismos criterios que en las deleciones (bivalente heteromorfo o zona intersticial desapareada en el cromosoma con la duplicación). Las duplicaciones no suelen tener una manifestación fenotípica observable a simple vista, sino mediante análisis citogenéticos y moleculares.


Inversión

Una inversión cromosómica es un cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma – y, por lo tanto, la ordenación de loci en él contenidos – con relación a una secuencia considerada como típica (ordenación estándar). Teniendo en cuenta que el ADN está constituido por dos cadenas antiparalelas 5’→3’, es necesario que tras el primer giro de 180° que produce la inversión, haya una rotación de otros 180° en sentido perpendicular a la primera, para que se restablezca la polaridad de ambas cadenas. Una inversión no implica perdida de información genética sino simplemente una reordenación lineal de la secuencia de genes. Una inversión requiere dos roturas y la posterior reinserción del segmento invertido. Formando un lazo cromosómico antes de la rotura, los nuevos extremos “pegajosos” creados se aproximan y se reúnen. El segmento invertido puede ser corto o muy largo y puede incluir o no al centrómero. Si el centrómero está incluido en el segmento invertido, entonces la inversión se denomina pericéntrica. Si el centrómero no forma parte del segmento cromosómico reordenado, la inversión se denomina paracéntrica. Aunque en la inversión paracentrica la secuencia de genes se ha invertido, la proporción de las longitudes de los brazos a partir del centrómero no cambia. Por el contrario, algunas inversiones pericéntricas dan lugar a cromosomas con brazos de longitudes diferentes respecto del cromosoma sin inversión, cambiando por ello la proporción de los brazos. El cambio en la longitud de los brazos se puede detectar a veces en la metafase de las divisiones mitóticas y meióticas. Aunque puede aparecer que las inversiones tiene un impacto mínimo sobre los individuos que las llevan, sus consecuencias son de gran interés para los genéticos. Los organismos heterocigotos para inversiones pueden dar lugar a gametos aberrantes con un impacto importante en su descendencia. Las inversiones también pueden dar lugar a efectos de posición y jugar un papel importante en el proceso evolutivo.


Inserción

Anomalía cromosómica en la que el material de un cromosoma se inserta en otro cromosoma no homólogo. Una mutación en la que se inserta un segmento de ADN en un gen en otro segmento de ADN, alterando potencialmente la secuencia codificadora.


Translocación

Una translocación cromosómica es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma. El intercambio de segmento entre dos cromosomas no homólogos es una translocación recíproca. El modo más fácil para que ocurra esto es que los brazos de dos cromosomas no homólogos se aproximen de tal manera que se facilite el intercambio. Si el intercambio incluye segmentos cromosómicos internos, se necesitan cuatro roturas, dos en cada cromosoma. Las consecuencias genéticas de las traslocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida o ganancia de información genética; solo hay una reordenación del material genético. La presencia de una traslocación no afecta directamente a la viabilidad de los individuos que la llevan. Al igual que la inversión, una traslocación puede producir un efecto de posición, debido a que puede re ubicar ciertos genes en relación con otros. Este intercambio puede dar lugar a nuevas relaciones de ligamiento que se pueden detectar experimentalmente. Los homólogos heterocigotos para una traslocación reciproca presentan sinapsis complejas en la meiosis. El emparejamiento da lugar a una configuración en cruz. Como con las inversiones, en la meiosis también se producen gametos genéticamente desequilibrados como consecuencia de este alineamiento no usual. En el caso de las traslocaciones, los gametos aberrantes no son necesariamente la consecuencia del entrecruzamiento. Cuando se incorporan en los gametos, los productos meióticos resultantes son genéticamente desequilibrados. Si participan en la fecundación, dan lugar muy a menudo a letalidad. Solo el 50% de los descendientes de padres heterocigóticos para una traslocación reciproca sobrevivirá. Esta situación (semiesterilidad) tiene gran impacto en la eficacia reproductora de los organismos, jugando así un papel en la evolución. En la especie humana, tal situación desequilibrada da lugar a monosomías o trisomías parciales, produciendo una serie de efectos de nacimiento.


Mutación Sin Sentido

Una mutación sin sentido (nonsense) es un tipo de mutación puntual en una secuencia de ADN que provoca la aparición de un codón de terminación prematuro, llamado también codón sinsentido, en el ARNm transcripto, lo cual conduce a su vez a la producción de un producto proteico truncado, incompleto y por lo general no funcional. Se diferencia de las mutaciones con cambio de sentido o contrasentido, en que, en estas últimas, la mutación puntual provoca el cambio de un aminoácido por otro. Algunas de las enfermedades genéticas más graves tales como la talasemia o la distrofia muscular de Duchenne son producidas por mutaciones sinsentido.


Mutación con Cambio de Sentido

Una mutación con cambio de sentido, de sentido erróneo o contrasentido (del inglés missense mutation), es un tipo de mutación puntual no sinónima en la cual se produce un cambio en un único nucleótido, provocando la aparición de un codón que codifica para un aminoácido diferente (mientras que las mutaciones que causan el cambio de un aminoácido por un codón de terminación son consideradas mutaciones sinsentido, en vez de mutaciones contrasentido). Esto puede provocar un producto proteico incapaz de cumplir su función. Mutaciones de este tipo son responsables por ejemplo de enfermedades tales como la anemia de células falciformes, la epidermólisis bullosa o la esclerosis lateral amiotrófica

miércoles, 13 de julio de 2016

Regímenes y dosificación de los glucocorticoides

El uso diario de un glucocorticoide es preferible a regímenes alternativos (Ejemplos: días alternados, dosis elevada los fines de semana o un régimen de ingesta de 10 días consecutivos con tratamiento y 10 o 20 días sin el tratamiento).

Datos nuevos de estudios en curso y futuros podrían conducir a modificaciones a estas recomendaciones. La prednisona y el Deflazacort se cree, que trabajan de forma similar y ninguno tiene un efecto claramente superior en relación a alterar la declinación de las funciones motora, respiratoria o cardíaca de un niño con Duchenne. La elección de que glucocorticoide debe usarse, depende en la disponibilidad legal, costo y fórmula, además de los efectos colaterales percibidos. La prednisona es económicamente accesible y disponible tanto en tabletas como en presentaciones líquidas. El Deflazacort si está disponible; es más caro económicamente hablando y disponible en una menor cantidad de tabletas, además de que su patente líquida no es mundialmente disponible. El Deflazacort puede ser preferido a la prednisona por algunos padres por el menor riesgo de aumento de peso en el paciente.

La dosis recomendada de prednisona en niños cuyas funciones ambulatorias aún persisten, son de 0.75 mg/kg diarios y para el Deflazacort de 0.9 mg/kg por día administrado en las mañanas.

Algunos pacientes pueden experimentar algunos efectos transitorios de comportamiento (Ejemplos: hiperactividad, desgano emocional) por algunas horas después de que el medicamento ha sido tomado. Para estos niños, la administración del medicamento por las tardes después de haber asistido a la escuela, es altamente preferible.

En general, las dosis más altas de glucocorticoides no son más efectivas. La dosis efectiva mínima que demuestra algún beneficio (no obstante no a la máxima extensión posible), se cree es de 0.3 mg/kg diarios de prednisona. Conforme a la base de dosis usual, empleada en aquellos que han utilizado los esteroides desde la fase ambulatoria, 0.3 mg/kg a 0.6 mg/kg puede ser una opción.

Estrategias alternativas de dosificación de Glucocorticoides
No hay información o consenso en el comité por una dosis óptima de medicación de glucocorticoides para pacientes que han perdido la función ambulatoria y que nunca han tomado esteroides.

Para pacientes cuya función ambulatoria sigue presente, la dosis de glucocorticoides es habitual que se incremente conforme el niño crece, siempre y cuando los efectos secundarios advertidos sean manejables y tolerables hasta que alcance un peso aproximado de 40 kg con un límite de prednisona de 30 a 40 mg/por día.

(La dosis límite para el grupo de estudio de los investigadores clínicos de la Distrofia Muscular de Duchenne fue de 40 mg/día; sin publicar) y la dosis límite de deflazacort fue 36 a 39 mg/día. Jóvenes que han perdido la capacidad ambulatoria y que se han mantenido bajo una terapia crónica en glucocorticoides usualmente están por arriba de los 40kg de peso corporal y con frecuencia se permite que se disminuya al rango diario de 0.3 o 0.6 mg/kg para prednisona o deflazacort lo que todavía conduce a beneficios sustanciales. Un enfoque alternativo es no incrementar la dosis de glucocorticoides conforme el niño crece, manteniendo la dosis inicial. Como se compara esto en efectividad y perfil de efectos secundarios a la idea mayoritaria de incrementar la dosis con el crecimiento, no se conoce.

Para pacientes con una dosis relativamente baja de glucocorticoides (menor que la dosis inicial por kg de peso corporal) y que muestra declinación funcional, el panel sintió que es necesario considerar un reajuste para rescatar la funcionalidad. La dosis de glucocorticoides es incrementada a tener la dosis objetivo y el paciente es entonces nuevamente evaluado para ver el beneficio y tolerancia en un periodo entre 2 y 3 meses. También podría ser razonable el incrementar la dosis de un paciente, en este escenario, más allá de la típica dosificación objetivo para ver si un mayor aumento en la fuerza podría prolongar la función ambulatoria, pero no hay información o consenso de opinión para dar respaldo a esta posición al momento. De cualquier manera, un incremento en el uso de los glucocorticoides también podría incrementar el riesgo de efectos secundarios y esto debe ser tomado en consideración abiertamente.

Efectos Secundarios Relacionados

El manejo y supervisión atenta y constante de los efectos colaterales de los esteroides es crucial cuando el niño ha empezado con una terapia crónica en base a esteroides.

No obstante la terapia con base a esteroides es la medicación primordial en Duchenne, ésta no debe ser tomada a la ligera por quien cuide o ejerza cuidado del paciente y debe ser supervisado a través de clínicas por expertos en el tema. Establecer los parámetros para la supervisión del niño en crecimiento con Distrofia Muscular de Duchenne que está en tratamiento crónico con glucocorticoides puede ayudar a determinar la frecuencia de la dosificación y el ajuste de la dosis.

El mantenimiento de un régimen diario es apropiado cuando la función motora del niño es estable o en declinación y si los efectos colaterales de los glucocorticoides son manejables y tolerados. Si una dosificación diaria genera intolerancia y efectos secundarios que no pueden ser revertidos con una reducción de la dosis, por lo menos en una ocasión, entonces es apropiado cambiar a un régimen alterno.

Recomendaciones de monitoreo e intervenciones para los efectos secundarios de los Glucocorticoides
Si de cualquier forma, alguno de los efectos secundarios no son manejados y/o tolerados, entonces un incremento en la dosis de los glucocorticoides para el crecimiento o declinación de la función es inapropiado, y de hecho, es necesario disminuir la dosis sea que la función motora está estable o en declive.

Esto aplica sucede en todos los regímenes de dosificación. Una reducción de aproximadamente el 25 al 33% es sugerido aunado a una nueva evaluación ya sea por teléfono o a través de una visita clínica en un mes para determinar si efectos colaterales y secundarios han sido controlados. Si la obesidad es un problema, entonces el médico debe considerar cambiar la terapia de prednisona a deflazacort.

La terapia de glucocorticoides no debe ser abandonada incluso si los efectos secundarios no son manejables y/o tolerados hasta que al menos se haya intentado una reducción en la dosificación y un cambio a un régimen alterno. Esta recomendación es válida para ambos, tanto pacientes cuya función ambulatoria prevalece y de los pacientes cuya función ambulatoria ya no es viable. No obstante, si los ajustes a la dosis de glucocorticoides prueban ser ineficientes para revertir significativamente los efectos secundarios y tornarlos suficientemente tolerables, entonces es necesario descontinuar el uso de la terapia de glucocorticoides independientemente del estado de la función motora.

Estas decisiones deben ser tomadas individualmente, en conjunto con el niño y su familia, porque el balance entre la tolerancia a los efectos secundarios y los beneficios percibidos por el paciente son de juicio y carácter individual.

Otros fármacos y suplementos dietarios

El uso de oxandrolona, un esteroide anabólico, no fue considerado necesario ni apropiado, sea con o sin terapia de glucocorticoides. La seguridad de la toxina botulínica A no ha sido estudiada para el tratamiento o prevención de contracturas en individuos con Duchenne y se pensó que era inapropiada. No se establecieron recomendaciones para el uso de creatina. Un estudio clínico de creatina en Duchenne fracasó para mostrar un beneficio claro. Si un paciente está tomando creatina y tiene evidencia de disfunción renal, es necesario descontinuar este suplemento.

Suplementos como la Coenzima Q10, carnitina, aminoácidos (glutamina, arginina), anti-inflamatorios/anti-oxidantes (aceite de pescado, vitamina E, extracto de té verde) y otros, están siendo utilizados por algunos padres y respaldados por algunos médicos. En ausencia de datos de la literatura o de la opinión consensada de expertos de estos paneles que soporten su uso, nosotros no hacemos recomendaciones para el uso de suplementos, Los paneles de expertos tampoco calificaron el valor de fármacos que modifiquen la enfermedad, tales como pentoxifilina o varios agentes botánicos o herbales. Esta fue identificada como un área para la cual se necesita investigación adicional. Se exhorta el involucramiento activo de las familias en actividades que ayuden con el avance de conocimiento acerca de Duchenne, tal como registro de pacientes y ensayos clínicos.

miércoles, 6 de julio de 2016

Actividades en Terreno del 30 de Junio y 1 de Julio

La semana pasada nuestra Presidenta y Vocera Jessica Pérez en representación de nuestra Agrupación Duchenne Chile, acudio a dos actividades, un foro el día 30 de Junio en el Colegio medico y una reunión el día 1 de Julio en el Ministerio de Salud.


El foro del Colegio medico llamado "Las enfermedades y la educación" en donde se habló de la integración escolar, en personas con alguna discapacidad, entre los asistentes al foro estaba el Presidente del Colegio medico Dr. Enrique Paris, el Presidente del Colegio de Profesores Jaime Gajardo, la Directora ejecutiva de la Fundación de enfermedades lisosomales (FELCH) Myriam Estivil, en este foro se repartieron dipticos informativos de nuestra agrupación.


Los exponentes fueron:
  • Sr. Rodrigo Adasme, Profesor y Apoyo profesional de la Of. De la Inclusión Social para las Personas en Situación de Discapacidad de la I. Municipalidad de Recoleta ¿Qué es la Inclusión?.
  • Sr. Max Almonacid Profesor y Director Académico del Colegio Polivalente San Bernardo La problemática educacional y las enfermedades en el contexto de la Gestión Institucional.
  • Doctor Sr. Juan Francisco Cabello Neuropediatra del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA)
  • Sr. Jaime Gajardo Presidente del Colegio de Profesores de Chile A.G. Las enfermedades y el financiamiento en la educación.
  • Profesora Sra. Loreto Jara Profesora, Fundación Educación 2020 Políticas Públicas y Educación Inclusiva.

El foro tuvo como finalidad el acercamiento de las enfermedades raras a toda la comunidad educativa y sus autoridades competentes .
Dar a conocer diferentes aspectos de la problemática que tienen los escolares con enfermedades raras, crónicas y con alguna discapacidad permanente o temporal.
Parte de una mejor calidad de vida de estos escolares se convierte en una tarea prioritaria para las familias, por lo que se hace necesario generar interés, recursos educativos, buenas prácticas y nuevos proyectos pioneros en materia de educación de apoyo al estudiante, docente y familia implicados en este proceso.





Además el Día 1 de Julio, nuestra Presidenta y Vocera se reunió con la Dra.Ghislaine Arcil Jefa de división y previsión de enfermedades del Ministerio de Salud, en donde se dio a conocer a nuestra agrupación, se expuso los objetivos de la agrupacion y los planes a futuro que tenemos como agrupación.


miércoles, 29 de junio de 2016

Inicio de la Terapia de Glucocorticoides

No existen guías generalmente aceptadas en la literatura acerca del tiempo específico y propicio para iniciar la terapia con glucocorticoides en un niño con Duchenne, que todavía mantiene sus funciones ambulatorias. La terapia es una decisión individual, basada en el estado funcional y también considerando la edad y factores de riesgo pre-existentes de presentar efectos adversos.

El reconocimiento de las tres fases de la función motora en Duchenne (progreso de la función, “plateau” (estabilidad) y declinación) ayuda al médico a tomar una decisión.

En todos los casos, la bitácora de vacunación nacional recomendada debe estar completa y la inmunidad hacia la varicela debe estar presente antes de que se prescriban los esteroides.

El inicio del tratamiento con glucocorticoides no es recomendado para un niño quien todavía está desarrollando habilidades motoras, especialmente cuando el paciente es menor de 2 años de edad.

El típico niño que padece Distrofia Muscular de Duchenne, continúa obteniendo avances en sus habilidades motoras hasta la edad de 4-6 años, no obstante a un grado menor que sus amigos y compañeros de la misma edad. El eventual uso de los glucocorticoides debe ser discutido con quien esté al cuidado de la salud del niño en esta etapa del padecimiento, anticipando a la etapa de estabilidad (“plateau”) de las habilidades motoras y su deterioro subsecuente.

La fase de estabilidad, que puede únicamente durar unos cuantos meses, puede ser identificada cuando ya no hay mayor progreso en las habilidades motoras, pero antes de la declinación, como es determinado por la historia y las pruebas cronometradas. El niño que toma mayor tiempo en los exámenes cronometrados, pierde una habilidad (por lo general subir escaleras), presenta menor fuerza y vitalidad, así como caídas mucho más frecuentes, está en la etapa de declinación. Una vez que la fase de estabilidad ha sido claramente identificada, usualmente entre los 4 y 8 años de edad, el médico debe proponer el uso de los glucocorticoides a menos que existan razones sustanciales (por ejemplo, riesgos importantes y pre-existentes para efectos secundarios) para postergar su uso hasta la fase de declive. Iniciar el uso de esteroides cuando el paciente ha entrado en la fase de declinación o cuando la función ambulatoria es casi marginal; es todavía recomendado, pero es probable que tenga un beneficio mucho más limitado sobre el paciente.

Esquema para el inicio y manejo del tratamiento con Glucocorticoides en distrofia muscular Duchenne.

Estas recomendaciones en torno a cuando empezar el tratamiento con glucocorticoides deben ser interpretadas como la mínima entrada. Algunos especialistas, están de acuerdo en un enfoque más agresivo con una iniciación temprana del tratamiento cuando los síntomas clínicos aparecen por primera vez, aunque no hay información publicada que lo respalde, así que el comité no creyó en darle soporte al uso temprano del tratamiento con glucocorticoides.

Porque la decisión de iniciar el uso de los glucocorticoides está basado en exámenes seriados, así como en el reporte parental; cuidados adicionales son requeridos en el inicio de la terapia con glucocorticoides con una visita inicial o una consulta para buscar una segunda opinión médica. La evaluación del curso de la función motora del niño (progreso en habilidades, fase de estabilidad y declinación) está basado totalmente en la historia relatada por quien ejerza el cuidado del niño en la primera visita, por lo que debe enfatizarse el cuidado en llegar a conclusiones en niño menor a los 6 años de edad. Si los glucocorticoides son iniciados en una primera evaluación, debe identificarse el médico que se hará cargo del seguimiento del tratamiento, con mayor razón si el médico que realiza la recomendación no puede ejercer dicho rol.

El uso prolongado de los glucocorticoides requiere de un gran compromiso familiar.

Algunos tópicos para la discusión que deben ser incluidos son los efectos secundarios potenciales, la obligación de mantener un monitoreo cercano y poder manejar cualquier situación adversa que pudiera suceder y el requerimiento de que el niño sea evaluado y monitoreado de manera cercana por su médico principal y el equipo de cuidado de salud especializado.

Uso de los glucocorticoides después de la pérdida de las funciones ambulatorias

En pacientes que han usado glucocorticoides cuando aún caminaban, muchos expertos continúan con el tratamiento después de haber perdido la función ambulatoria con el objetivo de preservar la fuerza en las extremidades superiores, reducir la progresión de la escoliosis y retardar el deterioro de las funciones cardio-respiratorias.

Las indicaciones para el inicio del tratamiento con glucocorticoides en pacientes que han perdido la función ambulatoria son más relativas que absolutas. La efectividad del tratamiento de glucocorticoides para prevenir la escoliosis o estabilizar las funciones cardio-respiratorias en este escenario todavía no se ha comprobado; este asunto además requiere mayor estudio clínico para determinarse. No obstante, información limitada obtenida en algunas evaluaciones arrojan la posibilidad de estabilidad pulmonar a corto plazo en pacientes que recientemente han perdido la función ambulatoria. Si el paciente y quien esté al cuidado del paciente solicitan el inicio del uso de esteroides, la dosificación diaria es indicada si el curso funcional permanece estable. Una dosificación diaria también es apropiada bajo la presencia de un sistema funcional deteriorado. No obstante, hay una mayor necesidad en este grupo de pacientes por evaluar los efectos colaterales y de riesgo causados por factores pre-existentes como: problemas de comportamiento, riesgo de fracturas o problemas de obesidad; los efectos secundarios requieren un monitoreo cercano y cuidadoso. Aún no se establece si los pacientes con mayores limitantes en términos de fuerza en los brazos y problemas respiratorios avanzados (por ejemplo los que requieren asistencia respiratoria nocturna) pueden beneficiarse del uso de la terapia con glucocorticoides.

La presencia de un eco cardiograma anormal con signos y síntomas de fallas al corazón no son contraindicaciones para el uso de la terapia de glucocorticoides, pero el uso de los glucocorticoides en una cardiomiopatía avanzada puede entrever mayores riesgos de efectos colaterales.

miércoles, 22 de junio de 2016

Bingo a Beneficio Agrupación Duchenne Chile

El día Sabado 18 de Junio tuvimos nuestro bingo a beneficio para recaurdar fondos para nuestra agrupación, este evento fue todo un exito, con excelentes premios y un gran show para los asistentes a nuestro bingo.



Este evento conto con la animación de Leo Araya, conductor de La Taberna de Radio Puente Alto y su equipo, y Pamela Sepulveda Modelo y finalista de Miss Mundo Chile año 2015, quienes hicieron un gran trabajo.


El show comenzo dando la bienvenida mediante un video creado por nuestra Presidenta y Vocera Jessica Pérez, el cual sensibilizo a los asistentes, luego siguio el gran show del mago Bersam quie nos deslumbro con la magia e ilusionismo, luego vino toda la sensualidad y misterios de la danza arabe de la princesa Dilshad, y finalmente tuvimos a los Warisnakes, los reyes de la cumbia, exito en los magnificos de Radio Activa.




Agradecemos a todos quienes aportaron a que nuestro bingo fuera un exito, a Leo Araya y Pamela Sepulveda, por la animación, a mago Bersam, princesa Dilshad y los Warisnakes por aportar con su talento, a Claudio Pardo candidato a concejal de La Florida junto a fundación Corazon Ayuda por facilitarnos el equipo de sonido, a los cosplayers que asistieron y también agradecer a todos los asistentes al bingo.



Y si quieren ver el video de bienvenida aca les dejaremos el link del video, coloquen like al video y suscribanse a nuestro canal de youtube.
https://www.youtube.com/watch?v=pzb5olfFwJI

jueves, 16 de junio de 2016

Evaluación Neuromuscular y del Sistema Muscular en DMD

La evaluación clínica en la Distrofia Muscular de Duchenne incluye registrar una historia clínica-médica estándar y familiar y realizar a la par exámenes fisiológicos con un enfoque claro sobre el sistema músculo-esquelético y daños funcionales relacionados.

El especialista en neuromusculares debe tener la experiencia en determinar la expectativa del curso de la Distrofia Muscular de Duchenne para entender las implicaciones de una variación en el curso (Ejemplo: El que un curso de la enfermedad sea más benigno, indicaría una menor severidad de la distrofinopatía o bien que un padecimiento más grave podría sugerir una enfermedad concomitante.

Este juicio se derivará de los resultados de evaluaciones regulares de la progresión de la enfermedad (Ejemplos: Es decir, fuerza, rango de movimiento, postura, marcha y pruebas medidas con tiempo), del monitoreo de la habilidad para llevar a cabo actividades de la vida diaria y la aplicación de escalas de función motoras. Este tipo de evaluaciones son también utilizadas para la toma de decisiones sobre intervenciones terapéuticas y monitorear la respuesta a la terapia.

Estos exámenes requieren entrenamiento y experiencia para mantener competencia. La elección de los exámenes en una categoría en particular, serán influenciados por factores locales; la consistencia dentro de una clínica individual es importante para permitir comparaciones en el tiempo.

Intervenciones Farmacológicas para la fuerza y funcionamiento del músculo

La intervención farmacológica ha empezado a cambiar la historia natural de la Distrofia Muscular de Duchenne aunado a otro tipo de avances y más tratamientos efectivos para la patología característica de Duchenne deben continuar ofreciendo un curso mejorado del desorden, potencialmente incluso terapia basado en moléculas pequeñas y terapia génica. Los efectos más devastadores y obvios de Duchenne se resienten en la musculatura esquelética con el resultado de pérdida de fuerza y función.

La progresión de la degeneración del músculo en Duchenne ha sido documentada en términos de la patofisiología y patokinesiología (con progresión proximal-a-distal de la debilidad muscular, llevando a pérdidas progresivas en actividades que requieran elevación contra la gravedad con eventual pérdida ambulatoria).

Muchos estudios han revelado tratamientos enfocados a optimizar la fuerza y el funcionamiento que incluyen intervenciones farmacológicas como pueden ser los glucocorticoides y también terapia física que involucra el uso de actividad y ejercicio suave y el manejo del sistema músculo-esquelético para prevenir/minimizar contracturas y deformidades.

Evaluaciones Neuromusculares sugeridas para pacientes con distrofia muscular Duchenne
Glucocorticoides

Los glucocorticoides son el único medicamento actualmente disponible que desacelera la pérdida de fuerza y función muscular en la Distrofia Muscular de Duchenne, reduce también el riesgo de escoliosis y estabiliza la función pulmonar. La función cardiaca también puede mejorar, con información limitada a la fecha que indica una reducciónnen el ritmo del daño mediante ecografías como medida de la disfunción cardiaca, aunque estas medidas no son necesariamente predictivas del deterioro cardíaco, signos o mortalidad relacionada con afectaciones cardiacas.

Valores de RTC inicial en pacientes tratados con prednisona por más de 6 meses han demostrado un incremento en la fuerza muscular, dosis de 0.75 mg/kg diariamente muestra el perfil más favorable. El uso de una dosis más alta de 1.5 mg/kg diariamente no fue más efectiva. Y una dosis menor a 0.3 mg/kg fue menos benéfica. La administración diaria fue mucho más efectiva que el tratamiento con días alternados.

La prednisolona es habitualmente utilizada en Europa en lugar de la prednisona, el Deflazacort es un glucocorticoide similar a la prednisona disponible en muchos países, todavía no aprobado para su uso por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de Estados Unidos o los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC ), ha mostrado tener una eficiencia similar en una dosificación diaria de 0.9 mg/kg y tiene una ligera diferencia en el perfil de riesgo crónico.

Estudios subsecuentes de duración mayor sobre el uso de prednisolona y prednisona además del deflazacort se han enfocado más en el efecto de prolongar la ambulación, más que en la mejora de la fuerza en el corto plazo, (ej. el deterioro en la función motora sigue ocurriendo pero sucede de manera más lenta).

Recientemente, el tratamiento continuo después de que el paciente se vuelve no ambulatorio, ha demostrado reducción en el riesgo de escoliosis progresiva y estabilización de las variables que evalúan la función pulmonar.

Con base en esta literatura convincente, los parámetros de práctica y la experiencia personal, exhortan fuertemente a considerar la terapia de glucocorticoides en pacientes que tienen Distrofia Muscular Duchenne.

El objetivo primordial del uso de los glucocorticoides en un niño que todavía puede ambular, es la preservación de la ambulación y la minimización de problemas futuros relacionados con la respiración, la función cardíaca y complicaciones ortopédicas, tomando en consideración los riesgos asociados, bien conocidos, con el uso crónico de glucocorticoides. Si tales situaciones existen desde antes, el riesgo de efectos secundarios podría incrementarse. Debe tenerse un cuidado especial con dichos pacientes al decidir que glucocorticoide elegir o cuando iniciar el tratamiento, así como la mejor forma de monitorear al niño por cualquier problema. Todo el tiempo debe mantenerse un índice alto de sospecha de efectos colaterales causados por el uso de esteroides. La prevención y manejo de efectos secundarios debe ser proactivo.

Las familias deben tener una tarjeta sobre esteroides o una notificación similar para indicar que el niño está bajo tratamiento de esteroides, que describa una serie de cuidados de emergencia y otras consideraciones en caso de emergencia médica, tal como fracturas, infecciones serias, necesidad de alguna operación o cirugía, o bien en una situación de anestesia general, y así alertar a cualquier médico y profesional de la salud que pudiera entrar en contacto con el niño.

miércoles, 8 de junio de 2016

Como se Diagnóstica la DMD

El objetivo de cuidado alrededor del diagnóstico es el de dar un diagnóstico oportuno y preciso, permitiendo la iniciación de intervenciones apropiadas, apoyo continuo y educación sobre el tema. A su vez, minimizar la longitud y el impacto de un largo período en el proceso de diagnóstico.

El diagnóstico debe ser realizado por un especialista en enfermedades neuromusculares quien pueda asesorar al niño clínicamente y quien pueda a su vez, dar acceso e interpretación de investigaciones en el contexto de presentaciones clínicas.

El seguimiento familiar y apoyo después del diagnóstico muchas veces será aumentado por parte de los genetistas y consejeros genéticos.

¿Cuándo sospechar de Duchenne?

Las sospechas de diagnóstico en Duchenne deben considerarse indistintamente a la historia familiar y usualmente son incentivadas en una de tres maneras:
  1. Más comúnmente, la observación del funcionamiento anormal del músculo de un infante de sexo masculino.
  2. La detección de un incremento en los niveles de CPK, (Creatina fosfoquinasa) en indicaciones no vinculadas, ó bien
  3. Después del descubrimiento del incremento de transaminasas(aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) que son producidas por células musculares y del hígado).
El diagnóstico de DMD debe ser considerado antes de cualquier biopsia de hígado en cualquier infante masculino que tenga incremento de transaminasas.

Los síntomas iniciales pueden incluir, caminar tardío, caídas frecuentes, o dificultad para correr y subir escaleras. A pesar de que Duchenne es típicamente diagnosticada alrededor de los 5 años de edad, el diagnóstico puede ser sospechado desde antes por situaciones muy evidentes como la forma y caminar tardío del niño, además de su lenguaje; los retrasos en ambas situaciones han sido documentados e identificados en recién nacidos.

La presencia del Signo de Gower en cualquier infante masculino, debe propiciar el diagnóstico e investigación de Duchenne, especialmente si el niño tiene un caminar vacilante. Caminar sobre las puntas de los pies, puede estar presente en el análisis clínico, pero no es definitivo, aunque puede ser adicionalmente útil para sospechar de la presencia de Duchenne. Bajo la presencia de un caso familiar de Duchenne, debe existir una baja apertura al estudio de creatina fosfoquinasa a pesar de que esto será influenciado por la edad del niño.

En un niño menor de 5 años, la sospecha de Duchenne no debe descartarse por completo con un estudio o valoración normal del músculo. No obstante, conforme el niño crece, un estudio normal de valoración muscular puede ser suficiente para determinar una menor posibilidad de que el niño padezca Duchenne. Un niño mayor a 10 años de edad con una función muscular normal, tiene muy pocas posibilidades de padecer Duchenne.

Confirmación del Diagnóstico

La ruta para confirmar el diagnóstico, depende en la disponibilidad local de pruebas rápidas y confiables, que debe a su vez, ser interpretada a la par con la presentación clínica debido al rango de la posible severidad de las mutaciones de la distrofina.

Diagnóstico de distrofia muscular Duchenne, desde la sospecha de diagnóstico hasta su confirmación

El examen para buscar la mutación en Duchenne a través de una muestra de sangre, debe hacerse siempre y es necesaria incluso si la enfermedad ha sido confirmada por la ausencia de la proteína distrofina en una biopsia muscular.

Los resultados de las pruebas genéticas, proporcionan la información clínica requerida para el consejo genético y el diagnóstico prenatal y que sirve a su vez como consideración para futuras terapias basadas en una mutación específica.

Los diferentes tipos de mutaciones en la Distrofia Muscular de Duchenne pueden ser la base genética para Duchenne.

Los exámenes genéticos, comúnmente utilizados para identificar el tipo de mutación del gen de la distrofina son la Reacción en Cadena de la Polimerasa Multiplex (Multiplex PCR); MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification); SCAIP (single-condition amplification/internal primer); y multiplex amplificable probe hybridisation.

Multiplex PCR es ampliamente disponible y es más accesible económicamente hablando, pero únicamente detecta deleciones y no analiza el gen completo, por ende una deleción podría no ser siempre caracterizada e identificada completamente.

Las metodologías MLPA e Hibridización de Sonda Amplificable (amplifiable probe hybridisation) detectarán deleciones y duplicaciones, además de que cubrirán a la vez un análisis de todos los exones; SCAIP (single-condition amplification/internal primer), detectará deleciones y proporciona datos de secuenciación. Ninguna de estas técnicas es universalmente disponible.

Si el análisis a través de una o más de las técnicas mencionadas lleva a la identificación y completa caracterización de la mutación en el gen de la distrofina; entonces no serán requeridos otros exámenes.

Si la prueba de la deleción/duplicación es negativa, entonces debe hacerse la secuenciación del gen de la distrofina para buscar alguna mutación puntual o pequeñas deleciones o inserciones.

La completa caracterización de la mutación, (puntos finales de la deleción o la posición exacta de la mutación puntual) es requerida para permitir la correlación del efecto pronosticado de la mutación en el marco de lectura del gen, el cuál es el mayor rasgo determinante de la variabilidad fenotípica vista en la distrofinopatía, así como para determinar la elegibilidad para tratamientos basados en una mutación específica, que se encuentran actualmente en pruebas.

Una biopsia muscular puede ser realizada dependiendo de la situación clínica y disponibilidad de los exámenes genéticos, además de las facilidades del centro donde los pacientes son tratados.

Una biopsia de músculo abierto es necesaria si el diagnóstico diferencial incluye la Distrofia Muscular de Duchenne dentro de otras posibilidades de diagnóstico, como pueden ser otros tipos de distrofia muscular para que cantidades adecuadas de tejido estén disponibles para futuros análisis.

Una biopsia de aguja puede ser apropiada si los exámenes han sido realizados únicamente para la Distrofia Muscular de Duchenne o si la clínica cuenta con médicos capaces de obtener múltiples muestras de centros de tejido de sus pacientes pediátricos.

En los centros donde esto se realiza, la técnica de concótomo tiene la ventaja de otorgar muestras más largas en comparación con una muestra de centro de tejido tomada mediante biopsia de aguja, además de que no requiere un procedimiento quirúrgico abierto.

Los exámenes vitales realizados en biopsias musculares para determinar la Distrofia Muscular de Duchenne son la inmunocitoquímica y la técnica de ‘inmunoblot’ para detectar distrofina y deben ser interpretados por un experimentado patólogo en neuromusculares.

Una biopsia muscular puede otorgar información sobre la cantidad y tamaño molecular de la distrofina siempre y cuando la proteína esté presente.

La diferenciación de la ausencia parcial o total de distrofina puede ayudar a distinguir la Distrofia Muscular de Duchenne de un fenotipo de distrofinopatía benigna. El uso del microscopio electrónico no es requerido para confirmar Duchenne.

Los exámenes genéticos después de un diagnóstico positivo de una biopsia son obligados. Una biopsia muscular no es necesaria si el diagnóstico genético ha sido asegurado en primera instancia, particularmente porque algunas familias podrían ver el procedimiento como un suceso traumático para el niño.

De cualquier manera, si los estudios genéticos han sido realizados y no se ha identificado mutación alguna, pero las concentraciones de creatina quinasa se han incrementado y los signos o síntomas comulgan con la Distrofia Muscular de Duchenne, entonces el siguiente paso para el diagnóstico con carácter obligatorio es hacer una biopsia muscular. Esto es también el mismo caso si hay antecedentes familiares de Distrofia Muscular de Duchenne y sospecha del diagnóstico, pero no se conoce la mutación de la familia.

A pesar de que la electromiografía y estudios de conductos nerviosos han sido parte tradicional de la agenda de un niño que se sospecha pudiera padecer un desorden neuromuscular, estos exámenes no son de validez para los paneles de expertos, quiénes no los consideran indicados ni necesarios para la evaluación específica en la Distrofia Muscular de Duchenne.