Heterogeneidad genética de las distrofias musculares

Introducción

Las enfermedades de causa genética del músculo estríado constituyen un grupo de gran heterogeneidad clínica y molecular. Esta variabilidad hace que su diagnóstico sea difícil en muchas oportunidades, y exige gran experiencia de los clínicos que se enfrentan a su estudio. La gran variabilidad etiológica desde el punto de vista molecular ha aumentado aun más las dificultades en el diagnóstico de las distrofias musculares. Lo antes expuesto ha llevado al desarrollo de grupos multidisciplinarios en la atención y estudio de estas enfermedades. Esta revisión pretende estimular al lector en la búsqueda del diagnóstico molecular de las enfermedades que aquí se describen, así como de otros trastornos neuromusculares de origen genético.

Tabla 1. Algunas distrofias musculares y su ubicación en el genoma.

Las Distrofias musculares

De todas las enfermedades de causa genética del músculo, la Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la de mayor frecuencia. Se ha reportado una incidencia de 1 entre 3500 varones nacidos vivos. Se dice que esta frecuencia se cumple de forma estable para todas las poblaciones. En la Tabla 1 se enumeran algunas de las distrofias musculares más relevantes. Es interesante observar que la DMD y la Distrofia muscular de Becker (DMB) constituyen un ejemplo de heterogeneidad alélica, esto es, ambas formas clínicas responden a mutaciones de un mismo gen. En la DMD no está presente la proteína Distrofina, mientras que en la DMB la proteína se sintetiza, pero su funcionamiento es deficiente. A partir del descubrimiento del gen de la DMD y de su producto, la proteína subsarcolemal distrofina, en los últimos veinte años se ha sucedido un verdadero torrente de descubrimientos relacionados con la estructura y función del sarcolema, una membrana vital para la integridad y la supervivencia de la fibra muscular: el complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina (también conocidas en inglés como DAP Dystrophin associated proteins); las proteínas de la matriz extracelular, entre las que destacan la α-2-laminina (merosina) y el colágeno VI; diversas proteínas sarcolemales y subsarcolemales como la disferlina, la calpaína, y la caveolina; y proteínas de la membrana nuclear (emerina y lamina A/C), cuyos déficit han demostrado producir diferentes formas de distrofias musculares. La Figura 1 muestra un diagrama detallado de la ubicación de tales proteínas.

Figura 1. Distribución de algunas de las proteínas cuyos genes muestran mutaciones en las Distrofias musculares.

Las distrofias musculares se agrupan clínicamente en las distrofinopatías (DMD y DMB), la distrofia facioescapulohumeral (DFEH), las distrofias de cinturas de miembros (en inglés LGMD Limb Girdle Muscular Dystrophy), la distrofia de Emery-Dreifuss (DMED), las distrofias musculares congénitas (DMC), la distrofia distal, y la distrofia oculofaríngea, éstas dos últimas de exclusiva presentación en la edad adulta. La heterogeneidad genética es un término que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (heterogeneidad no alélica o de locus); como mutaciones que afectan diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el estudio etiológico de diversas enfermedades de origen genético y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad genética del desarrollo. Ya en los primeros párrafos se hizo referencia a la heterogeneidad en el gen de la Distrofina. Otro ejemplo lo constituye la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. La DMD tipo 1 se debe a la mutación del gen que codifica para la proteína emerina, que juega un rol importante en la membrana nuclear. Se han descrito otras formas moleculares para esta distrofia: la Distrofia muscular de Emery-Dreifuss tipo 2 de herencia autosómica dominante, causada por la mutación del gen laminina A/C; y la DMD tipo 3, que se le ha descrito una herencia autosómica recesiva y cursa sin anomalías cardiovasculares. Se han descrito otras tres variantes ubicadas en loci diferentes. Esta gran variabilidad en la causa molecular de las distrofias musculares es lo que dificulta y encarece el diagnóstico de estas enfermedades. Otro capítulo dentro de las distrofias musculares lo constituyen las llamadas distrofias musculares de las cinturas de los miembros. Estas representan un gran reto cuando se trata de diferenciarlas clínicamente. De acuerdo con la Tabla 1, se han descrito variadas causas y ubicaciones génicas para estas distrofias. Esta gran variabilidad molecular exige un mayor rigor en el examen físico e interrogatorio de los enfermos, haciendo énfasis en la historia familiar, sin olvidar nunca preguntar la presencia o no de matrimonios consanguíneos. Merecen una mención especial en este grupo las sarcoglicanopatías (la LGMD 2C-F de la Tabla 1). Antes de la descripción molecular, a estas miopatías se les denominaba “Distrofias musculares autonómicas recesivas severas de la infancia”, y se referían a características clínicas muy similares a la DMD. De ahí que igual se les denomina aún hoy “Duchenne-like”. Algo que las diferencia de la DMD es que nunca presentan afectación del intelecto.

Conclusiones

Las distrofias musculares constituyen un ejemplo de la heterogeneidad clínica y molecular de las enfermedades, lo que hace que su diagnóstico y tratamiento se convierta en un verdadero reto para los profesionales relacionados con el tema.