1860-1900
El médico francés Guillaume Duchenne de Boulogne y el médico
británico Edward Meryon describen lo más tarde se llamaría la distrofia
muscular de Duchenne (DMD). El microscopio es utilizado para estudiar
los músculos en la salud y la enfermedad.
1930-1960
Hay diferentes tipos de distrofias musculares reconocidos. La ligada
al cromosoma X es confirmada como el patrón hereditario para la DMD. El
médico alemán Peter Emil Becker describe una enfermedad muscular similar
a la DMD y con patrón de herencia, pero menos grave y que permite una
mayor supervivencia (1950), que más tarde se llamará la distrofia
muscular de Becker (DMB).
1960-1975
La localización del defecto básico de la DMD (sistema nervioso, los
músculos o el flujo sanguíneo) se debatió. Los niveles de las
concentraciones séricas elevadas de creatina quinasa (CK) comienzan a
usarse para detectar portadores de DMD. Los primeros estudios informan
sobre los beneficios de la prednisona en la DMD.
1975-1980
La conferencia de la MDA sobre el defecto de la DMD establece que las
fibras musculares son la hipótesis de defecto de la membrana, como
principal candidato para explicar la DMD. La investigación se desplaza a
la membrana de la fibra muscular.
1980-1984
Nuevas técnicas de genética molecular localizan el gen de la DMD en
una región específica del cromosoma X y demuestran que la BMD es
probable que se deba a un defecto en el mismo gen.
1984-1988
Utilizando diferentes enfoques, Louis Kunkel en la Harvard Medical
School de Boston, y Ronald Worton en el Hospital para Niños Enfermos de
Toronto descubren que en la región estrecha del cromosoma X contiene el
gen que, cuando es defectuoso, es la causa genética responsable de la
DMD. El equipo de Louis Kunkel identifica a la proteína del gen de la
DMD. Se describe, llamándola distrofina y se localiza en la membrana de
la fibra del músculo.
1988-1994
Kevin Campbell de la Universidad de Iowa muestra que la proteína
distrofina no se inserta directamente en la membrana de la fibra
muscular, pero se conecta a través de un grupo de proteínas que se
conocería como el complejo dystrophinglycoprotein (DGC). DGC se describe
con más detalle y las proteínas que se encuentran para ser
insuficientes en la DMD y la reducción en un grado menor en la BMD. La
gravedad de DMD o BMD se determinó por la cantidad de distrofina
presente en la membrana de la fibra muscular (cuanta más distrofina,
menos graves los síntomas). La ubicación y el tipo de fallo en el gen de
la distrofina determinaron que se correlaciona con la gravedad de la
DMD o la BMD. La técnica de trasplante de células mioblastos ayuda a los
ratones afectados por DMD. La transferencia de mioblastos se ensayo en
varias personas, pero la supervivencia de las células trasplantadas y la
producción de distrofina en ellos fueron mínimas. Los Corticosteroides
(prednisona) confirmó que retarda la progresión de la DMD en varios
ensayos clínicos. La transferencia de genes funcionales de distrofina
dentro de la DMD -a los tejidos infectados (terapia génica) se ensayo en
las células y ratones.
1995-2000
El gen de la distrofina se miniaturiza para facilitar la terapia
génica. Métodos de entrega de gen de la distrofina, con o sin los
transportadores virales, son explorados. El gen de la distrofina más
miniaturizado para caber dentro del virus adeno-asociado, se convierte
en el método de entrega preferente. Las células madre para tratar la DMD
están bajo consideración. Los ratones con DMD encontraron beneficios en
altos niveles de utrofina (una proteína similar a la distrofina), tanto
si se crían para producir utrofina adicional o dada a través de genes
de la utrofina a través de la terapia génica.
2000-2005
Los corticosteroides (prednisona) fueron eficaces en el retraso de la
progresión de la DMD en más ensayos. La Academia Americana de
Neurología publicó directrices para uso de la prednisona en la DMD. En
ratones deficientes de distrofina le han dado un compuesto para bloquear
la miostatina mostrando un aumento de masa de las proteínas del músculo
y la fuerza. Larginina y molsidomina fueron útiles para aumentar los
niveles de utrofina (posible sustituto de la distrofina) en ratones. Las
construcciones llamadas oligonucleótidos antisentido se usaron para
bloquear las partes defectuosas de los genes y permitir moléculas de
proteína casi normales que se producen en ratones, es la técnica llamada
“salto de exón”. El compuesto llamado PTC124 permite que las células
ignoren las señales moleculares de parada normales y producen moléculas
de proteína distrofina.
2005-2009
La proteína folistatina es útil para desactivar la miostatina y
aumentar la masa muscular en ratones. Comienzan los ensayos
internacionales para optimizar el uso de corticoesteroides en DMD.
PTC124 es capaz de restaurar la distrofina en la mitad de los niños con
DMD en un ensayo de 28 días. PTC Therapeutics lanza el ensayo más
grande, y más largo de PTC124. El ensayo de “omisión de exón” en los
Países Bajos con un compuesto desarrollado que permite la producción de
distrofina en los cuatro niños evaluados afectados por DMD. Se inicia en
el Reino Unido un ensayo con un segundo compuesto. Se desarrollan unos
300 compuestos para la “omisión del exón” en diferentes partes del gen
de la distrofina. Se inicia el primer ensayo clínico en EE.UU. de la
terapia génica en DMD. La inyección intravenosa de genes de la
distrofina altamente miniaturizados restaura la estructura y la función
muscular en ratones. En ratones deficientes de distrofina producen la
proteína después de una inyección arterial de células madre musculares.
Perros con deficiencia de distrofina producen la proteína después de
recibir inyecciones arteriales de células madre llamadas
mesoangioblastos que fueron tomadas del tejido muscular. Estas células
madre son identificadas en el tejido muscular humano por Giulio Cossu
del Instituto Scientifico San Rafaele, de Milán, Italia. Las células
madre que llevan una “omisión de exón” causan una significativa
recuperación de la forma y la función muscular en ratones con
deficiencia de la distrofina.
La transferencia de genes de utrofina a través de los vasos
sanguíneos son eficaces en ratones. El interruptor químico llamado
proteína de zinc-finger 51 es considerado para activar la producción de
utrofina en ratones con la DMD. La elevación del nivel de proteína
sarcospan mejora la salud muscular en ratones la DMD, probablemente
mediante la estabilización de la utrofina.
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