¿Cómo es diagnosticada la Distrofia muscular de Duchenne?

Las pruebas genéticas:

Hay exámenes confiables para ayudar a los médicos a diagnosticar a un niño con Duchenne. Las siguientes pruebas se utilizan normalmente para confirmar un diagnóstico preliminar de Duchenne:

• La creatina quinasa: fosfato de creatina quinasa (también conocida como CPK o CK) es una enzima que normalmente vive dentro de los músculos. Los chicos con Duchenne a menudo tienen niveles de CK de 10 a 100 veces el rango normal. Los niveles elevados de CK indican daño del músculo, a pesar de una alta CK no permite confirmar un diagnóstico de Duchenne.
  
  

  

  Modelo de Creatina Quinasa

• Pruebas genéticas: Las pruebas genéticas (utilizando células de la sangre o las células musculares) son la mejor manera de obtener información genética exacta de un diagnóstico concluyente de Duchenne. El campo de las pruebas genéticas está evolucionando rápidamente, y hay varios tipos de pruebas que proporcionan el diagnóstico genético preciso.

Las pruebas genéticas comúnmente utilizadas para identificar las mutaciones de distrofina son la PCR multiplex, la Múltiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA), la Single-Condition Amplification/Internal Primer (SCAIP) y la Multiplex Amplifiable Probe Hybridization (MAPH). La PCR multiplex está ampliamente disponible y es la menos costosa, pero sólo detecta deleciones y no cubre todo el gen, por lo que una deleción puede no estar siempre completamente caracterizada. La MLPA y la MPAH, detectan deleciones y duplicaciones y abarcan todos los exones, La SCAIP detecta deleciones y proporciona secuencias de datos. Ninguna de estas técnicas está universalmente disponible.

Cerca del 60 % de los pacientes Duchenne tiene deleciones grandes de uno o más exones en el gen de la distrofina. Un 5 % de los pacientes tienen duplicaciones grandes de material genético. En cerca de dos terceras partes de estos casos, la naturaleza del daño genético, se puede deducir si el marco de lectura se interrumpe o no, y por lo tanto se puede predecir si la mutación conducirá a distrofia muscular de Duchenne o de Becker.
Si el análisis por una o más de estas técnicas anteriores conduce a la identificación y a la caracterización completa de la mutación de la distrofina, entonces no es necesario realizar más pruebas. Si las pruebas de deleción y duplicación son negativas, entonces se debe hacer una secuenciación del gen de la distrofina para buscar mutaciones puntuales o pequeñas deleciones/duplicaciones.

Se podría hacer una biopsia del músculo, dependiendo de la situación clínica, la disponibilidad de pruebas genéticas y las instalaciones del centro donde el paciente sea tratado, pero si un análisis genético da un resultado sin equivocación, la biopsia muscular ya no es necesaria y los niños pequeños podrían así evitar este procedimiento quirúrgico.

Heterogeneidad genética de las distrofias musculares

Introducción

Las enfermedades de causa genética del músculo estríado constituyen un grupo de gran heterogeneidad clínica y molecular. Esta variabilidad hace que su diagnóstico sea difícil en muchas oportunidades, y exige gran experiencia de los clínicos que se enfrentan a su estudio. La gran variabilidad etiológica desde el punto de vista molecular ha aumentado aun más las dificultades en el diagnóstico de las distrofias musculares. Lo antes expuesto ha llevado al desarrollo de grupos multidisciplinarios en la atención y estudio de estas enfermedades. Esta revisión pretende estimular al lector en la búsqueda del diagnóstico molecular de las enfermedades que aquí se describen, así como de otros trastornos neuromusculares de origen genético.

Tabla 1. Algunas distrofias musculares y su ubicación en el genoma.

Las Distrofias musculares

De todas las enfermedades de causa genética del músculo, la Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la de mayor frecuencia. Se ha reportado una incidencia de 1 entre 3500 varones nacidos vivos. Se dice que esta frecuencia se cumple de forma estable para todas las poblaciones. En la Tabla 1 se enumeran algunas de las distrofias musculares más relevantes. Es interesante observar que la DMD y la Distrofia muscular de Becker (DMB) constituyen un ejemplo de heterogeneidad alélica, esto es, ambas formas clínicas responden a mutaciones de un mismo gen. En la DMD no está presente la proteína Distrofina, mientras que en la DMB la proteína se sintetiza, pero su funcionamiento es deficiente. A partir del descubrimiento del gen de la DMD y de su producto, la proteína subsarcolemal distrofina, en los últimos veinte años se ha sucedido un verdadero torrente de descubrimientos relacionados con la estructura y función del sarcolema, una membrana vital para la integridad y la supervivencia de la fibra muscular: el complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina (también conocidas en inglés como DAP Dystrophin associated proteins); las proteínas de la matriz extracelular, entre las que destacan la α-2-laminina (merosina) y el colágeno VI; diversas proteínas sarcolemales y subsarcolemales como la disferlina, la calpaína, y la caveolina; y proteínas de la membrana nuclear (emerina y lamina A/C), cuyos déficit han demostrado producir diferentes formas de distrofias musculares. La Figura 1 muestra un diagrama detallado de la ubicación de tales proteínas.

Figura 1. Distribución de algunas de las proteínas cuyos genes muestran mutaciones en las Distrofias musculares.

Las distrofias musculares se agrupan clínicamente en las distrofinopatías (DMD y DMB), la distrofia facioescapulohumeral (DFEH), las distrofias de cinturas de miembros (en inglés LGMD Limb Girdle Muscular Dystrophy), la distrofia de Emery-Dreifuss (DMED), las distrofias musculares congénitas (DMC), la distrofia distal, y la distrofia oculofaríngea, éstas dos últimas de exclusiva presentación en la edad adulta. La heterogeneidad genética es un término que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el fenotipo (heterogeneidad no alélica o de locus); como mutaciones que afectan diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica extraordinariamente el estudio etiológico de diversas enfermedades de origen genético y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad genética del desarrollo. Ya en los primeros párrafos se hizo referencia a la heterogeneidad en el gen de la Distrofina. Otro ejemplo lo constituye la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. La DMD tipo 1 se debe a la mutación del gen que codifica para la proteína emerina, que juega un rol importante en la membrana nuclear. Se han descrito otras formas moleculares para esta distrofia: la Distrofia muscular de Emery-Dreifuss tipo 2 de herencia autosómica dominante, causada por la mutación del gen laminina A/C; y la DMD tipo 3, que se le ha descrito una herencia autosómica recesiva y cursa sin anomalías cardiovasculares. Se han descrito otras tres variantes ubicadas en loci diferentes. Esta gran variabilidad en la causa molecular de las distrofias musculares es lo que dificulta y encarece el diagnóstico de estas enfermedades. Otro capítulo dentro de las distrofias musculares lo constituyen las llamadas distrofias musculares de las cinturas de los miembros. Estas representan un gran reto cuando se trata de diferenciarlas clínicamente. De acuerdo con la Tabla 1, se han descrito variadas causas y ubicaciones génicas para estas distrofias. Esta gran variabilidad molecular exige un mayor rigor en el examen físico e interrogatorio de los enfermos, haciendo énfasis en la historia familiar, sin olvidar nunca preguntar la presencia o no de matrimonios consanguíneos. Merecen una mención especial en este grupo las sarcoglicanopatías (la LGMD 2C-F de la Tabla 1). Antes de la descripción molecular, a estas miopatías se les denominaba “Distrofias musculares autonómicas recesivas severas de la infancia”, y se referían a características clínicas muy similares a la DMD. De ahí que igual se les denomina aún hoy “Duchenne-like”. Algo que las diferencia de la DMD es que nunca presentan afectación del intelecto.

Conclusiones

Las distrofias musculares constituyen un ejemplo de la heterogeneidad clínica y molecular de las enfermedades, lo que hace que su diagnóstico y tratamiento se convierta en un verdadero reto para los profesionales relacionados con el tema.

Metabolismo en Fibra Muscular Estriada y Soporte Nutricional

Metabolismo de la fibra muscular estriada

La fibra muscular estriada se distribuye entre el músculo esquelético, el diafragma y el corazón. El músculo esquelético representa cerca del 30% del peso corporal del individuo. El 75% del músculo esquelético se encuentra en las extremidades. El músculo esquelético estriado permite la realización de movimientos voluntarios coordinados estructurados, determinantes en la autonomía del ser humano. Por su parte, mientras que el peso conjunto del corazón y el diafragma no rebasan el kilogramo, la actividad contráctil continua de estos órganos permite la perfusión mística y la entrega de oxígeno a la periferia. El músculo estriado está formado esencialmente por proteínas especializadas en la contracción muscular, como la actina y la miosina. Hay que recordar que el agua constituye el 75% del músculo estriado. El músculo esquelético estriado es el órgano insulino-dependiente más grande de la economía, y consume activamente glucosa a los fines de la reposición de los depósitos de glucógeno, y la realización de trabajo mecánico. El corazón y el diafragma son también ávidos consumidores de glucosa para el sostén de la contracción muscular. El músculo estriado también puede utilizar con fines energéticos otros metabolitos como los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos y los aminoácidos de cadena ramificada. La actividad gluconeogénica del músculo estriado es nula, y por lo tanto, este tejido necesita de un aporte continuo de glucosa. El músculo esquelético es el principal reservorio de aminoácidos glucogénicos como la alanina y la glutamina. Las distrofias musculares, que afectan primariamente el músculo esquelético, pero también el diafragma, pueden alterar profundamente el metabolismo energético de la fibra muscular estriada. El conocimiento de las interioridades del metabolismo de la fibra muscular estriada puede ser determinante en el tratamiento de las distrofias musculares.

Soporte nutricional en las distrofias musculares

Las distrofias musculares constituyen un grupo heterogéneo de trastornos musculares de curso progresivo, y de causa hereditaria. Las entidades agrupadas bajo este nombre resultan en una reducción significativa del número de miofibrillas, y con ello, la pérdida de la capacidad del individuo de sostener el estado nutricional mediante el uso de la vía oral y una alimentación adecuada. Las acciones en las disciplinas de la Alimentación y la Nutrición, por lo tanto, deben ir marcando el momento evolutivo de la distrofia. Se evitará que el enfermo caiga en insuficiencia energética, lo que puede acelerar la pérdida de miofibrillas. Paralelamente, se debe garantizar una alta calidad antioxidante de la dieta prescrita que contribuya a contrarrestar el daño que puedan sufrir las moléculas de lípidos y proteínas debido al implícito incremento del estrés oxidativo, tanto por la disminución de la capacidad antioxidante del biosistema, como por la aparición cada vez mayor de especies reactivas. Sobre el cuadro clínico, y la evolución de la enfermedad, se sobreañade la disfagia, que puede ser un síntoma a lidiar en estos pacientes. Tarde o temprano, la pérdida de la autonomía determina la necesidad de la instalación de accesos enterales con fines de apoyo alimentario y nutricional. La discusión de la colocación de un acceso enteral en un enfermo de una distrofia muscular que aqueje trastornos de la deglución no puede hacerse desligada de las cuestiones éticas que ello entraña, y el respeto a la libre determinación del paciente y sus familiares. Sin embargo, llegado el momento, la administración de alimentos modificados en consistencia y textura a través de un acceso enteral permanente se convierte en una opción de intervención imposible de soslayar. Se debe hacer notar que no se justifica el uso de nutrientes enterales para la restauración del número de miofibrillas, como tampoco del volumen de las mismas. Se debe evitar en lo posible el empleo de técnicas de Nutrición parenteral debido a los riesgos que conlleva, y el beneficio mínimo que reportan.

Medición de la función pulmonar

La función pulmonar en la DMD sigue un desarrollo normal en la primera década de la vida con un período posterior de meseta. El inicio del deterioro coincide temporalmente con la pérdida de la deambulación y el desarrollo de escoliosis, habitualmente en la adolescencia.

Las variables a medir dependen tanto de la edad del niño como del estado de su enfermedad:

• Capacidad vital forzada (CVF): Se mide mediante la espirometría, por lo que se necesita comprensión de la técnica por parte del paciente así como su colaboración. Se realiza una inspiración máxima hasta la capacidad pulmonar total y luego una espiración máxima y forzada. La CVF representa el máximo volumen de aire espirado. El valor normal es > al 80% del teórico según la talla y sexo del niño. A medida que la debilidad progresa, la capacidad vital desciende entre un 8 y 8.5% por año luego de los 10 años. La medición de CVF sentado y en decúbito dorsal permite evaluar la función diafragmática.
• Pico flujo tosido (PFT): Se mide en la primera décima de segundo de la curva flujo-volumen, con una inspiración máxima seguida de la tos. Una persona adulta sana debería obtener un valor > 360 l/min. En pacientes con DMD valores > 270 l/min se relacionan con tos efectiva. Se considera que los pacientes que estén por debajo de estos valores requieren ayuda para eliminar secreciones y necesitan por lo tanto iniciar tratamiento con técnicas de tos asistida.
• Presión inspiratoria máxima (PIMax) y Presión espiratoria máxima (PEMax): Las presiones bucales miden la fuerza de los músculos inspiratorios y espiratorios. Las presiones respiratorias son más sensibles que los volúmenes pulmonares para detectar de manera precoz la debilidad muscular. La PIMax y PEMax tienen la desventaja de ser muy dependientes del esfuerzo. Valores de PEMax > 60 cmH2O se asocian a tos efectiva. PEMax < 45 cmH20 determina tos inefectiva, y en este caso los pacientes se benefician con el uso del asistente mecánico de la tos durante las intercurrencias respiratorias.
• Oximetría de pulso

• Medidas de intercambio gaseoso: 

"End-tidal" CO2: Se mide mediante capnografía. Es una excelente técnica no invasiva que permite estimar la producción de C02, la perfusión pulmonar y la ventilación alveolar. El valor normal de referencia es de 40 mmHg.
Gases en sangre arterial: evaluación de pH, PaCO2, bicarbonato, exceso de base y saturación.

• Estudios de sueño: oxicapnografía y polisomnografía

Tratamiento kinésico respiratorio

• La asistencia kinésica respiratoria es el pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes con compromiso de la función pulmonar. Debe incluir diariamente técnicas de expansión torácica y pulmonar mediante maniobras de hiperinsuflación

("air stacking"). El kinesiólogo debe entrenar al paciente y a su familia en su realización.“Air stacking”: consiste en atrapar el máximo de aire posible (sin espirar entre las sucesivas inspiraciones) y sostener el aire atrapado a glotis cerrada. Luego se realiza una espiración forzada a glotis abierta o una tos asistida. Se realiza con una bolsa de reanimación y una máscara o pipeta bucal. Esta técnica no es efectiva si hay incompetencia glótica. Se recomienda realizar las técnicas de tos asistida en decúbito dorsal y sentado, con la cabecera elevada. Realizar 10 repeticiones 2 veces por día, como terapia de expansión pulmonar y aumentar la frecuencia hasta 4 o 5 series diarias si el paciente presenta secreciones o intercurrencia respiratoria.

• Durante intercurrencias respiratorias en pacientes con tos inefectiva se recomiendan técnicas de tos asistida manuales o mecánicas:

Asistencia manual de la tos (maniobra de compresión abdominal o abdómino-torácica): Permite aumentar la presión intraabdominal y asistir a la fase espiratoria de la tos, comprimiendo el abdomen al mismo tiempo que el paciente tose.
Asistencia mecánica de la tos ("Cough Assist"): El insuflador/exuflador mecánico asiste las 2 fases de la tos mediante la generación de presiones positiva (fase inspiratoria) y negativa (fase espiratoria). Puede utilizarse con máscara nasobucal o a través de una traqueostomía (TQT) o tubo endotraqueal (TET).El tratamiento consiste en 4-5 series de 5 ciclos de inspiración-espiración con pausas de 30 segundos 1-2 veces/día y hasta cada media hora durante las intercurrencias. La presión positiva programada depende del confort del paciente. Debe observarse una adecuada expansión torácica. Para que la técnica sea efectiva utilizar presiones > 30 cm H2O, sobre todo de presión negativa.
Indicaciones de Ventilación No Invasiva (VNI)

La VNI durante el sueño está indicada en los siguientes casos:

• Signos o síntomas de hipoventilación alveolar
• Hipercapnia en vigilia (PaC02 o ETCO2 > 45mmHg)
• Saturación <95% en vigilia
• Síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS)

Evaluación y Manejo de los Trastornos Respiratorios Asociados al Sueño (TRAS)

Durante el sueño se producen cambios de la fisiología respiratoria caracterizados por:

• Aumento de la resistencia de la vía aérea superior
• Disminución del comando ventilatorio central
• Hipotonía muscular particularmente en la fase REM

Se produce una disminución de la capacidad residual funcional. Todos estos cambios llevan a un pequeño incremento fisiológico de la pCO2 (+3-4 mmHg) y leve caída de la pO2 (-3-4 mmHg).

Los trastornos respiratorios asociados al sueño (TRAS) tienen una prevalencia > 40% en pacientes con enfermedades neuromusculares (ENM). Se pueden dividir en 3 grupos:

• Síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS)
• Hipoventilación alveolar
• Síndrome de apneas centrales (SAC) infrecuente en este grupo de pacientes

La presencia de TRAS no siempre se correlaciona con el grado de compromiso muscular. Los primeros signos de insuficiencia respiratoria en pacientes con ENM habitualmente aparecen durante el sueño cuando aún no hay compromiso en vigilia.

Consecuencias de los TRAS:

• Cognitivas: disminución de la atención y del rendimiento escolar, trastornos de conducta, hiperactividad, somnolencia diurna excesiva
• Cardiovasculares: hipertensión pulmonar
• Somáticas: mal progreso pondoestatural, obesidad
• Metabólicas: aumento de la citoquinas inflamatorias (secundario a la hipoxemia crónica y estrés oxidativo)

Recomendaciones Terapéuticas:

1. SAOS:

• HAVA: quirúrgico; corticoides en spray
• Obesos/ sobrepeso: descenso de peso. En caso de SAOS severo o moderado con hipoxemia severa (SaO2<80%) considerar CPAP-BiPAP o VNI hasta lograr descenso de peso
• Otras causas: considerar ventilación no invasiva (VNI)

2. Hipoventilación alveolar:

• Optimizar las técnicas de reclutamiento pulmonar y de asistencia de la tos previo a la VNI
• VNI en modo asistido controlado (dejando frecuencia back-up) o controlado en algunos casos de máxima debilidad

3. SAC:

• Evaluar la necesidad de VNI en cada caso en particular