¿ Que es un Exón ?

El exón es la región de un gen que no es separada durante el proceso de corte y empalme y, por tanto, se mantienen en el ARN mensajero maduro. En los genes que codifican una proteína, son los exones los que contienen la información para producir la proteína codificada en el gen. En estos casos, cada exón codifica una porción específica de la proteína completa, de manera que el conjunto de exones forma la región codificante del gen. En eucariotas los exones de un gen están separados por regiones largas de ADN (llamadas intrones) que no codifican.

Historia

El término exón fue acotado por el bioquímico norteamericano Walter Gilbert en 1978:
Esta definición fue realizada originalmente para la transcripción del código proteínico, pero luego fue trasladada. El término más tarde llegó a incluir secuencias eliminadas de rRNA y tRNA, y también fue utilizado más tarde para las moléculas de ARN procedentes de diferentes partes del genoma que luego son ligadas por trans-splicing.

Explicación gráfica de intrón y exón

Función 

Si bien se consideró en un primer momento que los exones (en comparación con los intrones) son los que llevan la "información" dentro de un gen, se ha demostrado que no siempre es así. Así por ejemplo existen pseudogenes que poseen la estructura de un gen activo (incluido sus exones) y sin embargo no se transcriben.
A la derecha se puede observar un diagrama mostrando como los exones y los intrones se localizan de manera intercalada en un gen. A cada extremo de un gen existe una región no traducida del mismo (UTR: UnTraslated Region). La transcripción de un gen a ADN, genera un RNA mensajero inmaduro. Este ARN mensajero lleva a cabo el proceso de splicing, en el que se escinden los intrones y las regiones no traducidas. Una vez que el ARN mensajero ha madurado, puede ser traducido a una proteína.

Ilustración sencilla de exones e intrones.

Splicing alternativo

Es importante mencionar que un mismo gen puede producir diferentes proteínas gracias a un splicing alternativo. Mediante este proceso, algunos exones pueden ser eliminados junto con los intrones que los flanquean. De esa manera se crean diferentes versiones de ARN mensajeros que son traducidas a su vez en diferentes proteínas. Cabe notar que este splicing alternativo, no es de ninguna manera un proceso aleatorio sino que ha evolucionado de manera que las diferentes proteínas así creadas sean todas funcionales.

¿ Que es la Distrofina ?

La distrofina es una proteína citoesqueletica bastoniforme, de gran tamaño (427 kDa), mide alrededor de 150 nm, con una cabeza corta y una cola larga que está ubicada justo debajo de la membrana plasmática de la célula muscular esquelética. Su función se relaciona con el anclaje de las proteínas musculares citoplásmicas a la membrana celular. Según su secuencia de aminoácidos (3865 bis), la distrofina consta de cuatro de Dominios:

1. Actina vinculante de Dominio (Aminoácidos 14-240)
2. La Barra Central de Dominio (Aminoácidos 253 a 3040)
3. Dominio Rico en cisteína (Aminoácidos 3080 a 3360)
4. Dominio carboxi-terminal (Aminoácidos 3361-3685)

En esta imagen se muestra la estructura tridimensional de la distrofina.

En la porción final de la cola se une actina F. Dos grupos de proteínas trasnmembrana - α- y β-distroglucanos y α-, β-, γ-, y δ-sarcoglucanos –participan en un complejo distrofina-glucoproteina que vincula la distrofina con las proteínas de la matriz extracelular laminina y agrina. Los distroglucanos forman el verdadero enlace entre la distrofina y la laminina; los sarcoglucanos solo se asocian con los distroglucanos en la membrana

La distrofina es un componente esencial del músculo esquelético. Su dominio N-terminal se une a la F-actina y su dominio C-terminal se une al complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina (DAG: Dystrophin-Associated Glycoproteins) en la membrana celular. En la célula muscular la distrofina conecta el citoesqueleto de actina con la matriz extracelular a través de la membrana plasmática.

Localización de la molécula distrofina en el citoesqueleto. N y C indican los extremos amino y carboxilo de la distrofia.

Funcion de esta molecula

 El gen de la distrofina es el gen más largo conocido ya que abarca 2,5 megabases (0,1% del genoma humano). Aunque su función no se conoce completamente parece tener una función estructural constituyendo una unión elástica entra las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular que permite disipar la fuerza contráctil. La ausencia de distrofina resulta en fragilidad de la membrana y tendencia al daño mecánico del sarcolema durante la contracción muscular. La falta de distrofina también causa la desestabilización del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina y conduce a la necrosis de las miofibrillas por mecanismos aún no bien entendidos. También participa en la regulación de otros procesos a través de su relación con algunas proteínas que forman parte del complejo de glicoproteínas asociadas a distrofina que están involucradas en cascadas de señalización. Esto añade complejidad a la función de la distrofina y probablemente esté en la raíz de algunos síntomas no entendidos en los pacientes con la distrofina alterada.

Técnica de Salto de Exón (Exon Skipping)

Salto de Exón no modifica el gen que tiene la mutación, interfiere y modifica el proceso de transferencia de la información genética y de este modo las instrucciones o receta para la producción de la distrofina, ignorando la información equivocada.
Las instrucciones genéticas son transmitidas a través de un proceso de varios pasos durante el cual el gen transfiere la información al ribosoma que es una partícula celular donde se lleva a cabo la síntesis de las proteínas. La molécula responsable de llevar esta información es el ARN mensajero (ARN m) cuya estructura química es similar con algunas variaciones a la del ADN (Ácido Desoxirribonucléico, sustancia de la cual están hechos los genes).
Si el gen está dañado, la información que transmitirá al ARN mensajero llevará el mismo error y la proteína no será totalmente funcional o en el peor de los casos no funcional en absoluto, dependiendo del tipo de daño o mutación. El ARN mensajero puede considerarse el templete en el cuál se pueden leer las instrucciones a lo que se denomina marco de lectura.
Cuando la mutación no altera este marco de lectura, se dice que es una mutación dentro del marco, la proteína que se sintetiza conserva la secuencia de aminoácidos, pero dependiendo del tipo de mutación y ubicación dentro del gen la proteína puede aún ser funcional, si la parte dañada no representa el segmento esencial y la longitud es todavía adecuada. Si una mutación altera el marco de lectura de la “receta”, es decir es una mutación fuera de marco, la proteína resultante no es funcional y causa por lo tanto distrofia Duchenne.

El marco de lectura puede ser restaurado artificialmente eliminando uno o más exones del ARN mensajero, (ARNm) uno o más exones directamente antes o después de la deleción, duplicación, o el exón que contiene una mutación puntual, a fin de que las instrucciones para la producción de la distrofina (receta) conduzcan a una proteína al menos parcialmente funcional, reduciendo así la severidad de las consecuencias de la enfermedad.
El ARNm es alterado específicamente con el propósito de que sea interrumpido, y el mensaje fuera del marco de lectura sea leible otra vez, dentro del marco. El gen mismo con su mutación no es alterado por el salto de exón, pero su ARNm no contiene más la información equivocada del exón o exones omitidos.
Para eliminar el o los exones del ARNm se utilizan las sustancias denominadas oligorribonucleótidos en antisentido (AONs antisense oligoribonucleotides en inglés). El ARN mensajero, contiene y transfiere la información genética dentro el proceso de síntesis de la proteína, mismo que comprende varios pasos.
Como este ARNm es más corto que lo normal, la proteína de distrofina es también más corta, conteniendo menos aminoácidos. Si los aminoácidos faltantes forman parte de regiones no esenciales de la distrofina, como los dominios de la varilla central (central rod), resultará una proteína más corta que puede a menudo todavía realizar su rol estabilizador en la membrana de la célula muscular. El resultado sería el cambio de síntomas severos Duchenne a los síntomas muchos más leves de distrofia muscular Becker.

Dipticos de nuestra Agrupacion Duchenne Chile

Como se menciono en la Primera reunión de nuestra Agrupacion Duchenne Chile, se diseñaron los dipticos para la difusión de nuestra agrupación a través de todo chile.

Además de informar lo que es la distrofia muscular duchenne el diptico contiene nuestra vision y mision de la agrupación además de la fotografia de nuestra directora y vocera a nivel nacional junto a su hijo que padece esta enfermedad.

Esperando que nuestro mensaje llegue a los corazones de las personas de nuestro país y agradecer a  todos por su apoyo.

Concientizando en el colegio Manuel Rodriguez de Rancagua.

Seguimos nuestra campaña de concientización en la ciudad de rancagua, en esta oportunidad nuestra vocera de la Región del Libertador Bernardo O'higgins se dirigio al colegio Manuel Rodríguez.

El día sabado 21 de noviembre de 2015 el colegio se encontraba en la celebración de su aniversario numero 34 y tanto profesores como alumnos se fotografiaron con los afiches diseñados por nuestra vocera de la region.

Agradecemos la disposición del colegio Manuel Rodríguez a ayudarnos a difundir a nuestra Agrupacion Duchenne Chile y esperamos que se sumen muchas mas personas en nuestro dificil caminar.

Primera campaña de concientizacion en la ciudad de Rancagua

El día domingo 15 de noviembre se realizo la primera campaña de concientización sobre la Distrofia Muscular Duchenne en una corrida familiar en la ciudad de Rancagua

En la cual nuestra vocera de la region del Libertador Bernardo O'Higgins Stephanie Navarrete confecciono unos afiches para que las personas que iban a participar se fotografiaran dando su apoyo.

Nicolas es uno de los chicos que padece Distrofia Muscular Duchenne, para estos niños y jovenes es la concientización para apoyarlos, ayudanos a difundir.

Gracias a los que nos apoyaron a difundir a nuestra Agrupación Duchenne Chile.

Primera Reunión Agrupacion Duchenne Chile

El día miercoles 4 de noviembre de 2015, se realizó la Primera Reunión de la Agrupacion, en la cual se presentó al publico los aspectos que tendra nuestra Agrupacion a través de una charla informativa, en la cual hubo una gran convocatoria.

Los principales temas a tratar en esta reunión fueron los siguientes:

• Presentación del Logo y de La Directora y Vocera de la agrupación.
• Introducción sobre la Distrofia Muscular Duchenne.
• Explicación de ley Ricarte Soto y requisitos para ingresar.
• Presentación de Dipticos para la difusión de la agrupación.

A la izquierda se encuentra la directora de la FELCH junto a nuestra coordinadora y nuestra directora y vocera de la Agrupación Duchenne Chile.

Muchisimas gracias a todos los que asistieron a esta Primera Reunión, ya que con la ayuda de todos nosotros podremos avanzar para dar el apoyo a nuestros hijos junto a sus familias en este dificil caminar.

¿Que es La distrofia muscular de Duchenne?

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que se manifiesta en hombres y las mujeres sólo son transmisoras de la enfermedad, pero no presentan los síntomas.
 La distrofia muscular se produce por mutaciones en el gen de la distrofina, que es la proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz extracelular. Al producirse la mutación, las células musculares degeneran, porque al carecer de distrofina ya no hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van desapareciendo las células de las fibras musculares y apareciendo tejido adiposo en su lugar. Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6 Mb y 79 exones. Debido a su gran tamaño, hasta la aparición de la secuenciación genética a gran escala era imposible su secuenciación para detectar las mutaciones que daban lugar a la enfermedad.

La distrofina es una proteína citoesqueletica bastoniforme, de gran tamaño (427 kDa), mide alrededor de 150 nm, con una cabeza corta y una cola larga que está ubicada justo debajo de la membrana plasmática de la célula muscular esquelética.

Sintomas

 Los síntomas generalmente aparecen antes de los 6 años de edad y pueden darse incluso en el período de la lactancia. Fatiga, debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se presenta con menos severidad en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades motoras (correr, bailar, saltar), caídas frecuentes, debilidad rápidamente progresiva y dificultad al caminar progresiva. La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad y aun en edades más avanzadas. La persona afectada puede necesitar aparatos ortopédicos para caminar y a la edad temprana de los 12 años en su mayoría necesitan silla de ruedas

  Examenes Para Detectarla

Los exámenes pueden abarcar:

• Electromiografía (EMG)
• Pruebas genéticas
• Biopsia de músculo
• Creatina-cinasa en suero

La sección transversal del músculo muestra extensas zonas en que el tejido muscular ha sido sustituido por fibras de células adiposas

Tratamiento Actual

El tratamiento, en la actualidad, sólo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, logopedia, terapia ocupacional y control de las complicaciones. Todas estas orientadas a mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes, evaluando cuales son las habilidades que posee y cuales son las que se pueden modificar.
Se están ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.
 Actualmente, se encuentra en estudio la terapia génica para curar la distrofia muscular. Se ha conseguido llevar a cabo con éxito la terapia génica de la DMD en ratones, perros y gatos, aunque no en humanos. Debido al gran tamaño del gen, es imposible introducir una copia correcta del gen entero mediante los vectores virales comúnmente usados en terapia génica. Por ello se está estudiando la introducción de oligonucleótidos antisentido que realicen un splicing alternativo para intentar corregir la copia endógena.

Les damos la bienvenida al blog de nuestra agrupación llamada Agrupación Duchenne Chile.
En este blog se conocerán todas las actividades de nuestra querida agrupacion, como también noticias y nueva información sobre avances en las futuras terapias de esta terrible enfermedad y aprender acerca de la Distrofia Muscular Duchenne (DMD).

La misión de nuestra agrupacion es concientizar a nuestro entorno sobre la enfermedad que padecen nuestros hijos, ya que es muy importante informar y ayudar a sobrellevar este dificil caminar que tenemos las familias junto a nuestros hijos.

Esperamos sus visitas a nuestro blog.